——CDS糖尿病与肾脏论坛会议纪要
编者按为进一步探讨糖尿病与肾脏的相关性，加深新型降糖药物在2型糖尿病（T2DM）合并肾脏疾病治疗中的重要作用，CDS举办糖尿病与肾脏论坛。会议特别邀请医院潘长玉教授和母义明教授担任论坛主席。医院曾龙驿教授、医院柳洁教医院洪天配教授发表精彩演讲。现场专家现场进行热烈讨论。大家一致认为，糖尿病是肾功能衰竭的重要原因，DPP-4抑制剂在有效降糖同时具有肾脏保护效应。DPP-4抑制剂与SGLT-2抑制剂联用具有潜在的协同肾脏保护效应，其作用及机制有待进一步证实。糖与肾的对话
肾脏在葡萄糖稳态中的作用
会上，医院曾龙驿教授指出，肾脏在葡萄糖稳态中发挥着重要的作用。肾脏负责20%~25%的糖原异生。在“正常”人体中，每天有mmol（g）的葡萄糖通过肾脏滤过。动物模型中，约90%的葡萄糖通过近端小管S1和S2段的SGLT-2重吸收，剩余的约10%通过S3段重吸收。少量葡萄糖通过肾脏排泄。而在高血糖个体中，肾脏会成倍地重吸收葡萄糖，且主要通过SGLT-2发挥作用。糖尿病患者肾脏的最大葡萄糖转运率升高。当血糖水平过高时，超过肾脏葡萄糖的重吸收能力，尿糖发生。T2DM的SGLT-2表达和葡萄糖转运子活性增加，T2DM患者的肾脏功能受损。
糖尿病如何导致肾脏疾病的发生
糖尿病是肾功能衰竭的主要原因，可导致约44%的新发病例。即使糖尿病受到控制，其仍可导致慢性肾脏疾病和肾衰的发生。T2DM时，肾脏发生渐进性改变，1期：机能亢进；2期：肾小球损坏；3期：早期肾病；4期：明显糖尿病肾病；5期：终末期肾病。糖尿病肾脏疾病（DKD）的分子机制目前认为①血液动力学方面，肾单位肾小球滤过率和肾小球内压增加，导致白蛋白自肾小球毛细血管漏出；②线粒体氧化应激是微血管并发症如DKD发展的重要原因；③MicroRNA靶点：调节转译后基因表达和肾功能稳态（图1）。其中血液动力学改变如肾小球高灌注和高滤过，在出现临床早期症状时就已存在，并随之发生结构改变，在这其中高血糖的作用重大。肾脏高滤过是糖尿病相关肾脏损伤的第一步。慢性高血糖状态下，近端SGLT-2介导的Na+和葡萄糖重吸收增加，使肾小管球间反馈（TGF）正常机制受损。这种损伤可能导致异常的入球动脉张力，并增加肾脏血流灌注。DKD发生蛋白尿的主要特征为肾小球滤过屏障受损。研究表明，DPP-4抑制剂和GLP-1类似物有益于T2DM蛋白尿控制。病理学特征上，高血糖可导致系膜细胞增生和肥大；基质生成增加和基底膜增厚。
▲图1.DKD的分子机制
DPP-4抑制剂在2型糖尿病合并慢性肾脏病治疗中的地位与展望
T2DM合并CKD的降糖治疗面临多重挑战
医院柳洁教授在会上指出，肾功能减退增加低血糖的发生风险，慢性肾脏疾病（CKD）患者低血糖风险增高，T2DM合并CKD患者的治疗必须更注重降糖药物的选择和监测。合理、及时控制糖尿病合并CKD患者的糖化血红蛋白（HbA1c）水平至关重要，而其血糖控制目标需根据肾功能受损程度制定。
DPP-4抑制剂使T2DM合并CKD患者受益
随着肾功能减退，二甲双胍和SU类使用受限。研究提示，肠促胰素阻断糖尿病肾病的发生和进展。肠促胰素受体在肾脏表达。DPP-4抑制剂可能存在非依赖GLP-1的肾脏保护作用，其调节血管活性肽的水平和活性，具有超越降糖效果的潜在肾脏获益（图2）。RCT数据显示DPP-4抑制剂在T2DM合并CKD患者治疗中具有良好的疗效和安全性。利格列汀在T2DM合并重度肾功能不全（RI）患者中耐受性与安慰剂相似。同时，不同DPP-4抑制剂在T2DM合并肾功能不全患者中受到应用的指南推荐，且唯独利格列汀指南均推荐无需调整剂量。基础研究和临床试验亦显示，除降糖外，DPP-4抑制剂具有潜在的肾脏保护作用，其可能机制包括抗肾脏纤维化，抗细胞凋亡，抗炎，抗氧化等作用。基础研究显示，DPP-4抑制剂抗足细胞凋亡，降低白蛋白尿和DPP-4的蛋白表达。利格列汀干预治疗可减轻肾脏纤维化，其抑制肾脏中表达升高的DPP-4，抑制表达升高的TGF-β受体，抑制整合素β1磷酸化，抑制VEGF-1甚于VEGF-2，有利于促进血管形成的血管内皮生长因子的信号响应。
▲图2.DPP-4抑制剂超越降糖效果的潜在肾脏获益
来自循证医学的证据：正在进行的利格列汀的两项临床试验——MARLINA研究、CARMELINA研究也将进一步证实DPP-4抑制剂对肾脏受益的作用。MARLINA研究旨在评价利格列汀对T2DM合并蛋白尿患者治疗的有效性和安全性，其纳入例患者。主要终点是治疗24周结束后糖化血红蛋白(HbA1c）较基线变化水平，次要终点是治疗24周后UACR较基线变化的百分比。预计试验于年结果公布（图3）。CARMELINA研究旨在满足FDA对于糖尿病药物CV安全性的注册要求，是利格列汀应用于伴有CV和肾脏疾病风险的T2DM患者的安全性评价，同时评估药物的潜在肾脏影响。其纳入例患者。主要CV终点是至首次发生主要复合终点的时间：CV死亡（包括致死性卒中和致死性心肌梗死），非致死性卒中，非致死性心肌梗死，不稳定性心绞痛住院。肾脏终点为至首次发生复合终点的时间，包括肾脏死亡，持续性终末期肾脏病(ESRD)，肾小球滤过率估计值（eGFR）持续下降大于等于50%。随访时间为约4年。预计于年完成试验（图4）。
▲图3.MARLINA研究设计
▲图4.CARMELINA研究设计
DPP-4抑制剂与SGLT-2抑制剂在糖尿病治疗中的协同作用
会上，医院洪天配教授指出，DPP-4抑制剂具有αβ双通道降糖机制，改善总体血糖控制。利格列汀主要经胆道系统排泄，其无需进行计量调整和/或额外的药物监测。相较之，其他DPP-4抑制剂则需在合并肾功能受损的患者中进行计量调整和/或药物治疗中需要相关的肾脏监测。有报道显示DPP-4抑制剂具有抗纤维化，抗氧化及抗炎症等作用，其可降低肾功能受损T2DM患者的尿白蛋白/肌酐比值（UACR），这些因素能够带来肾脏结构方面的益处。SGLT-2抑制剂可减少近端肾小管中葡萄糖重吸收，从而导致尿糖排除增加，且低血糖风险较低。与肾功能正常的受试者相比，各种不同程度的肾功能受损患者中的恩格列净暴露量（AUC）增加小于2倍。恩格列净可调节入球小动脉张力，从而可能具有肾脏血液动力学益处。恩格列净可降低肾小球内压，减轻T1DM患者的肾脏高滤过，并改善UACR。
DPP-4抑制剂和SGLT-2抑制剂联合治疗的机会
研究显示，DPP-4抑制剂/SGLT-2抑制剂复方制剂可有效降低血糖。与利格列汀单药治疗相比，恩格列净/利格列汀联合治疗在52周时可显著降低体重，但与恩格列净单药治疗相比则无显著差异。同时，DPP-4抑制剂/SGLT-2抑制剂复方制剂可有效降低血压，以及降低UACR。探讨其协同机制可能为结构和功能方面的益处。恩格列净与利格列汀具有降低血糖的作用，同时具有对大血管和微血管的潜在益处，其协同作用可改善糖尿病结局（图5）。当然，尚需要进一步的研究来证实。
▲图5.改善糖尿病结局：恩格列净与利格列汀联合治疗的机会
（来源：《国际糖尿病》编辑部）
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