本文刊于：岭南心血管病杂志，,23(01):49-51-
作者：刘欣，李兰君，李传战
摘要
目的
评价老年不稳定型心绞痛患者经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗后氯吡格雷低反应的发生率及其影响因素。
方法
采用回顾性病例对照研究，收集年1月至年12月因不稳定型心医院住院并接受PCI治疗，年龄75岁的老年患者例，术前6h给予氯吡格雷mg顿服，分别于服药前和服药24h后取患者静脉血检测血小板聚集率；以服药前、后血小板聚集率绝对差值≤10％判定为氯吡格雷低反应，将患者分为正常组（66例）和低反应组（37例），分析氯吡格雷低反应的发生率，并统计分析其与入院时高血糖、吸烟、血压、血脂、高敏C-反应蛋白（highsensitivityC-reactiveprotein，hs-CRP）、冠状动脉钙化弥漫性病变等指标的相关性。
结果
老年不稳定型心绞痛PCI治疗患者中氯吡格雷低反应的发生率为35.92%；受试者工作特征曲线（receiveroperatorcharacteristiccurve，ROC）分析显示，预测氯吡格雷低反应的最佳hs-CRP截断点是12.25mg/L。多因素Logistic回归分析结果显示，入院后高血糖（P=0.）、hs-CRP（P=0.）、冠状动脉钙化弥漫性病变（P=0.）是氯吡格雷低反应的独立危险因素。
结论
入院后高血糖、hs-CRP、冠状动脉钙化弥漫性病变是老年不稳定型心绞痛PCI治疗后氯吡格雷低反应的独立危险因素。年龄大于75岁老年患者PCI治疗后氯吡格雷低反应的发生率较其他年龄段无明显增加。
阿司匹林、氯吡格雷双联抗血小板是指南推荐的急性冠脉综合征和经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗药物方案的基石[1]，能够有效抑制PCI治疗后患者支架内血栓的形成[2]。然而，即使接受了规范的双联抗血小板治疗，部分患者仍会发生主要心血管事件[3]。研究发现，氯吡格雷对血小板聚集抑制作用具有个体差异[4]，这是导致患者抗血小板治疗不能达标的重要原因之一。其发生机制与相关基因多态性有关，但也受到年龄、性别、吸烟、血糖、肥胖以及炎症反应等多种因素影响[5]。
1资料和方法
1.1一般资料
连续入选年1月至年12月因不稳定型心绞痛住院并接受PCI治疗，年龄大于75岁老年患者例，术前至少6h顿服氯吡格雷（赛诺菲）mg，术后予氯吡格雷（75mg/d）和阿司匹林（mg/d）维持。排除标准：（1）抗血小板治疗禁忌患者；（2）测定血小板聚集率前12h内使用过血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂患者；（3）合并恶性肿瘤、转氨酶超过正常上限3倍以上、估算肾小球滤过率（eGFR）≤30mL/min的患者。
1.2方法
1.2.1分组依据患者是否出现氯吡格雷低反应分为正常组和低反应组。首先对两组的性别、吸烟史、入院后高血糖、低密度脂蛋白、血肌酐、冠状动脉病变情况、体质量指数＞25kg/m2、高敏C-反应蛋白（highsensitivityC-reactiveprotein，hs-CRP）等变量进行单因素分析，然后进行Logistic多因素回归分析。
1.2.2血小板聚集率测定方法患者用药前6h及用药后24h，前臂静脉采血5mL，采用CA美国chrono-log全血血小板聚集仪测定血小板聚集率，诱导剂为二磷酸腺苷。以光透射下最大聚集率作为血小板的聚集性，检测在采血后1h内完成。
1.2.3氯吡格雷低反应判断以顿服氯吡格雷mg前测定的血小板聚集率作为基线，基线血小板聚集率与顿服氯吡格雷mg后24h的血小板聚集率的绝对差值≤10％判断为氯吡格雷低反应。
1.3统计学分析
用SPSS21.0统计软件对数据进行统计。计量资料用（均数±标准差）表示，组间比较采用方差分析。计数资料用百分数表示，组间比较采用χ2检验。以P0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组基线资料比较
在纳入研究的例患者中，37例出现了氯吡格雷低反应，氯吡格雷低反应发生率为35.92%。与正常组比较，氯吡格雷低反应组入院后高血糖（P=0.）、hs-CRP（P=0.）、冠脉钙化弥漫性病变（P=0.）更为常见。两组基线资料比较，详见表1和表2。
2.2受试者工作特征曲线分析结果
ROC结果显示，预测氯吡格雷低反应的最佳hs-CRP浓度截断点是12.25mg/L（ROC面积=0.，标准误=0.，95%置信区间：0.~0.，P＜0.），见图1。
2.3Logistic多因素回归分析结果
根据hs-CRP检测结果是否≥12.25mg/L进一步进行多元回归分析，将相关变量代入Logistic回归模型进行分析，结果表明，冠状动脉钙化弥漫性病变、入院后高血糖、hs-CRP是发生氯吡格雷低反应的独立危险因素，见表3。
3讨论
本研究着眼于分析年龄大于75岁的老年不稳定型心绞痛患者PCI治疗后其氯吡格雷低反应的发生率及其影响因素。氯吡格雷低反应的发生率可能因检测方法不同以及判定标准不一致有较大差异，但近几年的研究资料显示，氯吡格雷低反应发生率在4%～44%[6]。本研究以顿服氯吡格雷mg前后2个时间点血小板最大聚集率绝对差值≤10%作为氯吡格雷低反应的标准，发现年龄在大于75岁的老年不稳定型心绞痛患者PCI治疗后氯吡格雷低反应的发生率为35.92%。本研究Logistic多因素回归分析结果显示，冠状动脉钙化弥漫性病变是发生氯吡格雷低反应的独立危险因，这与Chirumamilla等[7]研究氯吡格雷低反应与动脉粥样硬化斑块负担及斑块内钙化呈正相关，是动脉粥样硬化的独立预测因子相一致。
Campo等[8]研究显示，2型糖尿病特别是既往血糖控制不佳的患者中氯吡格雷低反应现象的比例会明显增加。本研究结果表明，入院后高血糖是老年不稳定型心绞痛患者PCI治疗后发生氯吡格雷低反应的独立危险因素，无论患者既往是否有糖尿病病史。入院后的高血糖状态能导致血小板表面膜蛋白的糖基化，竞争性抑制膜蛋白的乙酰化，从而影响抗血小板药物的效果。Ueno等[9]研究发现，糖尿病患者自身血小板P2Y12受体功能较弱，使血小板聚集功能亢进而对抗血小板药物产生抵抗；另外，胰岛素抵抗也被认为是糖尿病患者发生氯吡格雷抵抗的机制之一。氯吡格雷低反应的患者中，如出现不稳定型心绞痛后应激性血糖升高将进一步增加出现氯吡格雷低反应的风险。
Hillebrand等[10]研究认为，肥胖患者由于体内具有较高活性的凝血因子增高了血小板聚集率，更容易发生心脏疾病。但本研究中，单因素分析及Logistic回归分析均未发现体质量指数＞25kg/m2是氯吡格雷低反应独立危险因素，可能与入选病例数偏少有关。
急性冠脉综合征的本质是炎症反应，hs-CRP是提示这种炎症反应的重要指标之一，研究显示PCI治疗过程中不可避免的血管损伤，会激发血小板的活化及炎症反应，应用氯吡格雷后在抑制血小板聚集的同时，还能有效地降低血清中Hs-CRP等多种炎症因子的浓度[11-12]。本研究ROC曲线分析预测氯吡格雷低反应的最佳Hs-CRP截断点是12.25mg/L，进一步多元回归分析hs-CRP是预测氯吡格雷低反应敏感的独立危险因素（P=0.，OR=0.，95%CI：0.~0.）。
综上所述，入院后高血糖、hs-CRP、冠状动脉钙化弥漫性病变是老年不稳定型心绞痛PCI治疗后氯吡格雷低反应的独立危险因素。年龄大于75岁老年患者PCI治疗后氯吡格雷低反应的发生率较其他年龄段无明显增加。通过对氯吡格雷低反应机制的研究，可以为临床工作中制定个体化治疗方案提供依据，例如通过增加氯吡格雷剂量、换用其他新型抗血小板药物，尽量减少氯吡格雷低反应的发生，降低心血管事件的发生率，使患者从中获益。
参考文献（略）
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