第六章：细胞因子
(掌握、熟悉内容及重难点归纳）
掌握：细胞因子的概念、作用方式及特点。
Tobemastered:concept,functionandcharacteristicsofcytokines.
1、细胞因子的概念
细胞因子(cytokine)是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋白质，通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应，调控免疫应答，在一定条件下也参与炎症等多种疾病的发生
2、细胞因子的作用方式
(1)自分泌(autocrine)方式：作用于分泌细胞自身，例如T细胞产生白细胞介素-2(lL-2)可刺激T细胞自身的生长,表现为自分泌作用。
(2)旁分泌(paracrine)方式：对邻近细胞发挥作用，例如树突状细胞(DC)产生的白细胞介素-12(IL-12)刺激邻近的T细胞分化,表现为旁分泌作用。
(3)内分泌(endocrine)方式：少数细胞因子通过循环系统对远距离的靶细胞发挥作用，例如肿瘤坏死因子(TNF)在髙浓度时可通过血流作用于远处的靶细胞,表现为内分泌作用。
3、细胞因子的基本特征
细胞因子是由免疫细胞及组织细胞分泌的在细胞间发挥相互调控作用的一类小分子可溶性蛋白质,通过结合相应受体调节细胞生长分化和效应,调控免疫应答,在一定条件下也参与炎症等多种疾病的发生。
(1)小分子可溶性蛋白质(8~30kD),多为糖蛋白。
(2)高效性,一般在较低浓度下(pmol/L)即有生物学活性。
(3)通过结合细胞表面相应受体发挥生物学效应。
(4)可诱导产生,且合成具有自限性。
(5)半寿期短。
(6)效应范围小多数为近距离发挥作用。
4、细胞因子的功能特点
(1)多效性(pleiotropism)—种细胞因子可以对不同的细胞发挥不同作用，例如IL-4可活化B细胞并促进B细胞的增殖和分化，也可刺激胸腺细胞和肥大细胞的增殖。
(2)重叠性(redundancy)两种或两种以上的细胞因子具有同样或类似的生物学作用，例如IL-2、IL-7和IL-15均可刺激T细胞增殖。
(3)协同性(synergy)—种细胞因子可增强另一种细胞因子的功能，例如IL-5可增强IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换。
(4)拮抗型(antagonism)—种细胞因子可抑制另一种细胞因子的功能，例如IFN-γ可阻断IL-4诱导B细胞分泌的抗体类别向IgE转换。
(5)网络性(network)在免疫应答过程中，免疫细胞之间通过具有不同生物学效应的细胞因子相互刺激、彼此约束，形成复杂而有序的细胞因子网络，对免疫应答进行调节，维持免疫系统的稳态平衡。例如T辅助细胞时调节免疫应答的主要细胞，其核心作用主要通过复杂的细胞因子调节网络实现。
熟悉：细胞因子的主要类别和主要生物学活性。
Tobefamiliar:themajortypeofcytokinesandthemainbiologicalactivities
难点：细胞因子的分类。
Difficultpoints:classificationofcytokines
(1)白细胞介素(interleukin,IL):介导白细胞或其他细胞间相互作用的CK(L-1-24)。
(2)干扰素(interferon,IFN):可于扰病毒复制的CK,分为a、β、γ、λ。其中IFN-a/β为I型，主要由白细胞、纤维细胞、病毒感染细胞产生；IFN-γ(II型）主要由活化T细胞、NK细胞产生。IFN-λ(III型），主要有DC细胞产生。
(3)肿瘤坏死因子(tumornecrosisfactor,TNF):对肿瘤具有胞毒活性的因子，包括TNF-α和TNF-β(lymphotoxin,LT)。
(4)集落刺激因子(colonystimulating,Jactor,CSF):刺激不同造血干细胞增殖、分化，使之在半固体培养基中形成集落的因子，包括GM/G/M-CSF、EPO、SCF和TPO。
(5)生长因子(growthfactor,GF):可刺激细胞生长的因子，包括TGF-β、EGF、VEGF、FGF,NGF、PDGF等。
(6)趋化性细胞因子(chemokine):对血细胞(主要是免疫细胞）具有趋化、激活作用的因子。分为C、CC、CXC、CX3C四个亚家族。
了解：各种细胞因子的主要生物学活性；细胞因子受体的分类概况；细胞因子与临床。(第六章，3和5小节）
重点：细胞因子的作用特点。
Keypoints:theroleofcytokines
(1)通过与相应受体结合而发挥作用。
(2)微量高效性。
(3)局限性：多数细胞因子以旁分泌或自分泌形式作用于产生细胞本身或旁邻细胞，仅在产生的局部发挥作用。
(4)多效性和重叠性：多效性指一种细胞因子可作用于多种靶细胞，产生不同功能；重叠性是不同细胞因子可作用于同一靶细胞，产生相同或相似的功能。
(5)网络性：细胞因子在体内构成十分复杂的调节网络，并显示功能的多样性。
(6)非特异性：细胞因子多由免疫细胞或间质细胞在特定抗原或丝裂原剌激下所产生，但其对靶细胞发挥功能却为非特异性，也不受MHC限制。
第七章：白细胞分化抗原和黏附分子（掌握、熟悉、重难点内容）
掌握：白细胞分化抗原和黏附分子的基本概念。Tobemastered:leukocytedifferentiationantigenandthebasicconceptofadhesionmolecules.
重点：白细胞分化抗原和CD的概念。
Keypoints:theleukocytedifferentiationantigenandconceptofCD
难点：CD和黏附分子的概念。
Difficultpoints:theconceptofCDandadhesionmolecules
1.人白细胞分化抗原(humanleukocytedifferentiationantigen,HLDA)：
造血干细胞在分化为不同谱系、各个细胞谱系分化不同阶段及成熟细胞活化过程中，细胞表面表达的标记分子。分布广泛，其中大多数是跨膜的糖蛋白，部分是以糖基磷脂酰肌醇(GPI)连接方式锚定在细胞膜上，少数是碳水化合物。
2.CD(clusterofdifferentiation)：
分化群，为白细胞分化抗原的一种命名系统。将不同单克隆抗体识别的同一分化抗原归为同一分化群，分化抗原及其单抗用同一序号编码。
3.参与T细胞识别与活化的主要分化群：CD2，CD3，CD4，CD8，CD28，CD(即CTLA-4)等.
CD3：为TCR共受体，存在于所有T细胞和部分胸腺细胞。
CD4、CD8：参与T细胞第一信号的共受体。
CD4+：指辅助T细胞
CD8+：指细胞毒性T细胞
4.黏附分子(adhesionmolecule,AM)：
这是众多介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合分子的统称，以受体-配体结合的形式发挥作用，参与细胞的识别、活化和信号转导、增殖和分化、伸展与移动。
熟悉：黏附分子的分类和主要功能。
Tobefamiliar:classificationofadhesionmoleculesandthemainfunction
1.黏附分子根据结构特点分为4大类：免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族、钙黏蛋白家族。
(1)免疫球蛋白超家族（IgSF）：
a.参与抗原识别，免疫细胞间的相互作用和细胞的信号转导。
b.具有与Ig相似的V样或C样结构域，其配体多为IgSF黏附分子及整合素。
(2)整合素家族（integrinfamily）：
a.介导细胞与细胞外基质的黏附；参与细胞活化、增殖、分化和介导吞噬与炎症形成等。
b.基本结构为：由α、β两条链(或称亚单位)经非共价键连接组成的异二聚体，在胞膜外区共同组成识别及结合配体的部位。整合素家族至少包含18种α亚单位和8种β亚单位，以β亚单位可将整合素家族分为8个组。
c.一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。
(3)选择素家族(selectinfamily)：有P-选择素、L-选择素和E-选择素三个成员。
a.介导白细胞与内皮细胞黏附；参与炎症发生，淋巴细胞归巢、凝血以及肿瘤转移等。
b.基本结构：为跨膜分子，其胞质区与细胞骨架相连，各家族成员胞膜外区结构域相似，均由C型凝集素(CL)样结构域、表皮生长因子（EGF）样结构域和补体调控蛋白(CCP)结构域组成。其中CL结构域是选择素结合配体部位；EGF结构域为维持选择素分子构象所必需。
c.配体：寡糖基团，主要表达于白细胞和内皮细胞表面。
(4)钙黏蛋白家族(cadherinfamily)：经典钙黏蛋白（E、N、P三种）和原钙黏蛋白。
a.介导同型细胞间的黏附作用，参与胚胎发育中的细胞识别、迁移和组织分化，以及成体组织器官的构成。
b.基本结构：单链跨膜糖蛋白，胞质区高度保守，与细胞内骨架相连，胞外区为配体和钙离子结合区。
c.配体：与自身相同的钙黏蛋白分子，即形成同源二聚体发挥作用。
2.黏附分子的功能：
① 参与免疫细胞的识别和活化.
② 参与炎症过程中白细胞和血管内皮细胞黏附.
③ 参与淋巴细胞归巢.
淋巴细胞归巢：是淋巴细胞的定向迁移，包括淋巴细胞再循环和淋巴细胞向炎症部位迁移。
④ 参与细胞发育、分化、附着和移动：细胞间：钙黏蛋白；细胞与细胞外基质：整合素.
⑤ 参与多种疾病的发生：如白细胞黏附缺陷症（LAD）和AIDS.
3.黏附因子参与炎症过程（以中性粒细胞为例）：
① 中性粒细胞表面和内皮细胞上E-选择素结合介导中性粒细胞沿血管壁的滚动和最初的结合；
② 内皮细胞表面膜型IL-8与中性粒细胞表面IL-8受体结合刺激中性粒细胞使其LFA-1/Mac-1表达上调并发生活化；
③ 活化的LFA-1/Mac-1与内皮细胞ICAM-1结合导致中性粒细胞与内皮细胞紧密黏附以及随后穿出血管壁到达炎症部位。
4.黏附因子参与淋巴细胞归巢的过程（以淋巴细胞再循环中的初始T细胞迁移为例）：
① 初始T细胞表面L-选择素与高内皮微静脉（HEV）外周淋巴结地址素（Gly-CAM和CD34）结合介导最初的黏附；
② 血管内皮细胞上趋化因子刺激初始T细胞上相应趋化因子受体使LFA-1分子活化；
③ 活化的LFA-1分子与ICAM-A结合导致淋巴细胞穿出血管内皮细胞进入淋巴结中。
一、选择题
1.与TCR组成复合物，在TCR信号转导中起重要作用的CD分子是（）
A.CD2B.CD4C.CD8D.CD3E.CD28
答案：D
2.关于白细胞分化抗原，下列哪项正确（）
A.是免疫细胞膜分子的同义词
B.都具有胞膜外区、跨膜区和胞质区
C.均以磷脂肌醇的方式锚定在细胞膜上
D.可出现在白细胞正常分化成熟的不同阶段
E.只参与机体的生理过程
答案:D
解析:白细胞分化抗原可广泛表达于白细胞、红细胞、血小板、血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞、神经内分泌细胞等；大都是跨膜的糖蛋白，含胞膜外区、跨膜区和胞质区，有少部分以糖基磷脂酰肌醇锚定在细胞膜，少数是碳水化合物。
3.既作为淋巴细胞的归巢受体又与肿瘤转移有关的是（）
A.CD2B.CD3C.CD4D.CD8E.CD44
答案:E
4.关于CD2分子的叙述，下列哪项正确（）
A.不属于免疫球蛋白超家族
B.主要分布于B淋巴细胞上
C.其配体是CD58
D.传递TCR双识别信号
E.分布在所有免疫细胞上
答案:C
5.选择素分子归巢受体表达在（）
A.血管内皮细胞表面
B.APC表面
C.红细胞表面
D.血小板表面
E.淋巴细胞表面
答案:E
6.下列细胞因子哪种不是由单核巨噬细胞产生（）
A.TNF-αB.INF-γC.IL-1D.TNF-βE.IL-8
答案:D
解析:单核巨噬细胞产生的细胞因子有:IL-1、IL-6、IL-8、IL-10、IL-12、IL-18、IFN-α和TNF-γ。
7.关于干扰素，下列哪项是正确的（）
A.由活化的T细胞产生
B.以三聚体存在
C.有感染机体的病毒产生
D.具有抗病毒和免疫调节作用
E.以上都不是
答案:D
8.下列哪类细胞不能分泌细胞因子（）
A.T淋巴细胞
B.B淋巴细胞
C.浆细胞
D.单核细胞
E.成纤维细胞
答案:C
解析:浆细胞由B细胞分化而来，只能合成、分泌抗体。
9.关于细胞因子的效应作用，下列哪项是错误的（）
A.以非特异性方式发挥作用
B.无MHC限制性
C.生物学效应极强
D.在体内持续时间长
E.作用具有多向性
答案:D
解析:细胞因子半寿期短暂，以分钟计。
10.关于IFN的生物作用，下列哪项是错误的（）
A.增强细胞表达MHCⅠ、Ⅱ类分子
B.激活巨噬细胞
C.促进Th0细胞分化成Th1细胞
D.抑制CTL成熟和活性
E.抑制Th2细胞增殖
答案:D
11.（多选）CD分子分布在下列哪些细胞表面（）
A.T细胞B.B细胞C.NK细胞D.髓样细胞
答案:ABCD
12.（多选）可被趋化性细胞因子作用的细胞是（）
A.中性粒细胞
B.嗜酸性粒细胞
C.嗜碱性粒细胞
D.单核细胞
答案:ABCD
备注:1～5、11题为《白细胞分化抗原和黏附分子》章节题目，6～10、12为《细胞因子》章节题目。
二、名词解释
1.白细胞分化抗原（leukocytedifferentiationantigen）：是指血细胞分化成熟为不同谱系、分化的不同阶段及细胞活化过程中出现或消失的细胞表面标记分子。
2.聚类分化群(clusterofdifferentiation，CD)：应用单克隆抗体鉴定为主的方法，将来自不同实验室的单克隆抗体所识别的同一分化抗原称为聚类分化群。
3.细胞粘附分子（celladhesionmolecules，CAM）：是指介导细胞间或细胞与细胞外基质间相互接触和结合的一类分子的统称，大多属于糖蛋白，以受体－配体结合的形式发挥作用，在胚胎的发育和分化、正常组织的维持、炎症与免疫应答、伤口修复、凝血及肿瘤的进展与转移等过程中具有重要意义。
4.免疫球蛋白超家族(immunoglobulinsuperfamily，IgSF)：是指一系列在氨基酸组成和结构上与免疫球蛋白可变区或（和）恒定区有较高同源性的蛋白分子。主要包括T细胞、B细胞抗原受体和信号传导分子，如CD3、MHC、β2微球蛋白；免疫球蛋白受体FcγR，如：某些细胞因子受体，如IL-1、M-CSF受体；部分CD分子，如CD4、CD8、CD28、CD54等。
5.淋巴细胞归巢（lymphocytehoming）：是指淋巴细胞的定向游动，包括淋巴干细胞向中枢淋巴器官归巢，成熟淋巴细胞向外周淋巴器官归巢，淋巴细胞再循环，以及淋巴细胞向炎症部位迁移。其分子基础是淋巴细胞归巢受体与内皮细胞上地址素之间的相互作用。
6.淋巴细胞归巢受体（lymphocytehomingreceptor，LHR）：是指存在于淋巴细胞表面的某些粘附分子，如：L-selectin，CLA，LFA-1，VLA-4，CD44，α4β7等。他们可以与血管内皮细胞上相应的地址素粘附分子相互作用，介导淋巴细胞的归巢。
三、论述题
1．试述干扰素来源及生物学活性。
答:干扰素(IFN)有I型和Ⅱ型干扰素两大类。I型干扰素有两种，即a－干扰素(IFN—a)和b—干扰素(IFN—b)。前者主要由单核吞噬细胞产生，后者由成纤维细胞产生，两者也可由病毒感染的靶细胞产生，Ⅱ型干扰素又称免疫干扰素或g—干扰素(IFN—g)，主要由活化的T细胞和NK细胞产生。
2．简述白细胞分化抗原的生物学作用
答:白细胞分化抗原的生物学作用有:
①参与细胞生长、分化，维持正常的组织结构。
②参与免疫反应应答过程中免疫细胞的相互识别，免疫细胞的抗原识别、活化、增殖和分化以及免疫功能的发挥。
③造血细胞的分化和造血过程的调控。
④参与炎症发生、血栓形成和组织修复。
⑤肿瘤的恶化和转移。
3．试述辅助性T细胞的特性与功能。答:
特性：辅助性T细胞的表型主要为CD3+CD4＋TCRαβ，接受抗原刺激具有MHC—Ⅱ类分子限制性。
功能：辅助性T细胞主要包括TH0细胞，THl细胞和TH2细胞。
①TH0细胞被抗原递呈细胞激活后，可表达IL-12、IL-4等细胞因子受体，在相应的细胞因子作用下，可增生分化为THl或TH2细胞
②TH1细胞分泌以IL-2，IFN-γ和TNF-β为主的细胞因子，引起炎症反应或迟发型超敏反应。
③TH2细胞分泌以IL-4，IL-5，IL-6，IL-10为主的细胞因子，诱导B细胞增生分化，合成并分泌抗体，引起体液免疫应答或速发型超敏反应。
THl和TH2细胞亚群间在一定条件刺激下可互相转换(即细胞漂移)。
4．简述细胞因子及其受体的分类
答:细胞因子共分六类，包括白介素、干扰素、肿瘤坏死因子、集落刺激因子、生长因子、趋化因子。
细胞因子受体共分五个家族:
①免疫球蛋白受体超家族，如IL-1、IL-18等受体。
②Ⅰ类细胞因子受体家族，又称红细胞生成素受体家族或造血因子受体家族，包括IL-2～7、IL-9、IL-11、IL-13、IL-15、GM-CSF、G-CSF等。
③Ⅱ类细胞因子受体家族，这类受体是干扰素的受体。
④肿瘤坏死因子受体超家族，是TNF及神经生长因子受体。
⑤趋化受体家族，这一类家族是受体G-蛋白偶联受体。
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