来源：心血管网
据《中国心血管病报告概要》公布的数据显示，我国心血管病总死亡率从年的.03/10万上升至年的.92/10万，即每10秒钟有1人死于心血管病，主要由缺血性心脏病死亡上升所致。[1]造成这一局面的根本原因在于现有心肌梗死（Myocardialinfarction，MI）的治疗手段虽能缓解患者症状，但无法抑制MI后的负性心室重构，使MI幸存者无可避免地发展至心力衰竭（Heartfailure,HF）。对终末期心脏病患者，心脏移植是唯一可选的治疗方案，但供体数量极其有限，急需寻找新的治疗手段抑制MI后的心室重构。医学网转载请注明1水凝胶心肌内注射抑制心室重构的理论依据医学网转载请注明无法抑制的心室重构是导致MI患者发生HF的病理生理基础。冠脉堵塞后，生物学及力学两大恶性循环参与心室重构：心肌细胞坏死，炎性细胞浸润，细胞外基质（Extracellularmatrix,ECM）降解构成生物学恶性循环，导致梗死扩展、室壁变薄、室壁瘤形成；[2]心室压力升高、室壁变薄、心腔扩张以室壁应力增加为核心构成力学恶性循环。[3]两者相互促进，最终导致患者心功能进行性下降，发生HF及缺血性心脏病。医学网转载请注明水凝胶心肌内注射是近年发现的可能抑制MI后心室重构的一种新治疗手段。水凝胶由三维网状交联结构的水溶性高分子引入疏水基团和亲水基团形成，亲水基团能与水分子结合，实现吸水、保水；疏水基团遇水膨胀，维持类似于ECM的三维网状结构，有利于氧气、营养物质及代谢产物的扩散与交换，可为包埋于其中的细胞提供三维生长环境。[4]可注射水凝胶以液态存在并输送到注射部位后，可在局部刺激（如温度、pH值）的作用下快速完成液-固相转变，根据组织缺损实现任意形状的填充，成胶后可为周围组织提供力学支撑。因此，从理论上说，注射于心肌的水凝胶一方面能替代降解的ECM，打断MI后的生物学恶性循环，挽救濒死心肌并防止梗死周边区心肌细胞因失去ECM的支持而发生坏死，[5]另一方面能增加梗死壁厚度，降低室壁应力，打断MI后的力学恶性循环，[6]从而抑制MI后心室重构。医学网转载请注明随着研究的逐步深入，上述理论得到实验室证据的证实：水凝胶注射于心肌后，能替代降解的ECM，挽救顿抑心肌和冬眠心肌，抑制凋亡，[7,8]并能保护梗死及周边区细胞，提高移植细胞植入率，[9]促进干细胞归巢，增加梗死局部细胞数量，甚至形成岛状新生心肌细胞；[8,10]水凝胶心肌内注射能改善梗死局部心肌运动障碍，[11]增加梗死瘢痕厚度，[5,7-10]影响心肌组织的刚度、室壁厚度及各向异性，[12]减轻室壁应力、提高射血分数。[13]医学网转载请注明2水凝胶心肌内注射抑制心室重构的临床进展医学网转载请注明水凝胶心肌内注射抑制MI后心室重构的机制正被逐步揭开，多种可注射水凝胶已进入MI治疗临床前大动物实验阶段。[14]其中，三种可注射水凝胶（Algisyl-LVRTM、IK-及VentriGel）已获得相关批文进入临床试验。现就这三种可注射水凝胶治疗MI的临床治疗进展做一综述。医学网转载请注明2.1.Algisyl-LVRTM医学网转载请注明2.1.1.临床前研究医学网转载请注明Algisyl-LVRTM注射于MI后HF狗心脏，即刻心脏保护效应在3小时后显现，表现为左室收缩末及舒张末容积减少，室壁厚度增加，心功能改善，[15]并可维持至17周，证明左室植入Algisyl-LVRTM能改善MI后心脏结构和功能。[16]医学网转载请注明2.1.2.I期临床试验医学网转载请注明这是一项以扩张型心肌病（包括缺血性及非缺血性）、HF患者为纳入对象的非盲法、无对照、前瞻性研究（clinicaltrials.govidentifierNCT），[17]共纳入11例患者，随访24个月证实Algisyl-LVRTM在HF患者心肌内植入安全、可行。[18,19]对其中3例缺血性心肌病患者随访6个月发现患者左室收缩末及舒张末容积减少，每搏输出量、左室射血分数及室壁厚度增加，室壁应力明显下降，肌纤维应力变得更均一，获得了Algisyl-LVRTM可用于MI及缺血性心肌病临床治疗的第一手资料。[20]医学网转载请注明2.1.3.II期临床试验医学网转载请注明AUGMENT-HF试验是一项多中心、随机、单盲、对照、前瞻性研究，用于评估心肌内植入Algisyl-LVRTM治疗扩张型心肌病（包括缺血性及非缺血性）、HF的安全性及有效性（clinicaltrials.govidentifierNCT）。[21]研究最终纳入对照组38例（仅接受针对病因的外科手术），实验组40例（在接受手术的同时接受Algisyl-LVRTM心肌内注射）。未出现植入相关并发症。6个月后，实验组平均PeakVO2较对照组增加1.24ml/kg/min（P=0.），6分钟步行距离明显增加而对照组缩短（P0.），纽约心功能分级改善，心脏超声显示两组左室舒张及收缩末容积、左室射血分数无统计学差异。6个月内主要不良事件及室性心律失常发生率在两组之间无统计学差异，证实Algisyl-LVRTM在左室植入安全，可有效改善HF患者的运动耐量及HF症状。[22]迄今为止，中国率先完成了亚太地区首2例Algisyl-LVRTM治疗HF的手术。[23]医学网转载请注明2.2.IK-医学网转载请注明2.2.1.临床前研究医学网转载请注明大鼠MI后7天时接受梗死心肌内注射IK-，8周后，梗死壁增厚，左室扩大被抑制，心功能改善。注射于陈旧性梗死区（MI后60天），亦能增加梗死壁厚度，保护心功能。[24]在MI猪心脏实现了IK-经心导管冠脉内注射。通过损伤的冠脉渗透到梗死区的IK-成胶后不影响心肌细胞的存活及形态，可保护MI后心功能，抑制心室重构。同时该研究比较了1ml、2ml及4ml注射体积的保护作用及对冠脉血流的影响，发现2ml为最佳注射体积。这一发现不但为IK-的临床试验提供了理论依据，同时初步探讨了注射体积的影响。[25]医学网转载请注明2.2.2.I期临床试验医学网转载请注明本研究纳入首发急性MI7天以内、已行PCI实现血运重建的患者评估冠脉内注射IK-的可行性与安全性（clinicaltrials.govidentifierNCT），是一项非盲法、无对照、多中心的前瞻性研究。[26]研究纳入27例患者，经梗死相关冠脉注射IK-2ml，即刻冠脉造影证实冠脉血流及心肌灌注未受影响，随访心肌标志物未升高，表明IK-的植入不会引起额外的心肌损伤。随访6个月，患者耐受良好，未出现植入相关并发症、严重心律失常或死亡，心脏超声显示心脏未进一步扩大，心功能维持术前水平，NT-proBNP逐渐下降，证实了冠脉内注射IK-，通过罪犯冠脉渗透到梗死区成胶治疗MI安全可行，为II期临床试验的启动提供了依据。[27]医学网转载请注明2.2.3.II期临床试验医学网转载请注明BellerophonBCMLLC公司于今年1月份完成II期临床试验——PRESERVATION1（clinicaltrials.govidentifierNCT）例患者的纳入工作。[28]这项随机、双盲、对照试验由美、法、德等9个国家83个研究中心参加，纳入首次MI发作后5天以内、PCI至少2天后的患者，拟随访5年评估IK-冠脉内注射用于ST段抬高型心肌梗死（STsegmentelevationMI，STEMI）成功PCI后的患者抑制左室重构及HF的安全性及有效性，预计年完成。医学网转载请注明2.3.VentriGel医学网转载请注明2.３.1.临床前研究医学网转载请注明VentriGel注射于MI大鼠心肌内，1周后程序电刺激显示实验组大鼠室颤发生率未增加；心脏病理可见ECM移植典型免疫反应（Th2反应，有助MI后修复），未见排异反应；梗死区存活心肌细胞增加。4周后心脏射血分数较对照组高、心腔扩大被部分抑制。[8]在MI猪心脏实现了VentriGel经心导管在NOGA系统引导下经心内膜定向注射至梗死区及梗死周边区心肌，28天后完全降解，不引起排异或慢性炎症反应。心脏保护作用至少可持续至3个月后，并可见室壁运动明显改善，靠近心内膜部出现伴随新生血管的大片心肌细胞。[29]医学网转载请注明2.３.2.I期临床试验医学网转载请注明评估在NOGA系统引导下经心内膜向STEMI患者心肌内注射VentriGel安全性及可行性的I期临床试验（clinicaltrials.govidentifierNCT）已于今年9月开始招募。[30]这一项非盲法、非随机临床研究拟纳入18例STEMI后已行PCI的患者，随访6个月，预计可于年7月完成。医学网转载请注明2.4.三种可注射水凝胶的前景评估医学网转载请注明Algisyl-LVRTM、IK-及VentriGel各有其优势及特色：前两者均以藻酸盐为主要成分，但Algisyl-LVRTM需开胸经心外膜心肌内注射，[15-23]IK-则是经导管冠脉内引入，通过通透性增加的受损冠脉及毛细血管向梗死区渗透，却无法通过完整的冠脉；[25-28]Algisyl-LVRTM依赖于自身两种成分相互混合所带来的局部高钙环境成胶，依靠与周围组织中的钙交换导致的钙离子浓度下降降解，[15,19]IK-则是利用梗死心肌的高钙环境成胶，在正常心肌组织中无法成胶，且伴随MI后心肌组织钙离子浓度的下降而逐渐降解。[25]因此，仅就MI治疗领域而言，不论是引入途径，还是成胶方式及降解特点，IK-较Algisyl-LVRTM更契合MI后的病理生理过程，能实现水凝胶的“按需分布”及“按需存在”；就HF治疗领域而言，Algisyl-LVRTM的成胶及降解不依赖于局部心肌中钙离子浓度的变化，因此对引起HF的病因不做要求，具有更广的应用范围。[16]VentriGel含有大量心肌ECM蛋白、硫酸化的糖胺聚糖等，可提供与心肌组织相似的细胞生长微环境，具有任何合成水凝胶所无法比拟的优势。[30]但其来源受限，组成成分与特点受来源动物的年龄、健康状态等影响大，批间差异及产品效能难以达到稳定状态，再者在提取过程中心肌的天然支架结构被分解，力学强度与心肌组织相差甚远，能否为梗死心肌提供足够的力学支撑亦是学者们需要进一步研究的问题。[14,31]医学网转载请注明3挑战与展望医学网转载请注明三种可注射水凝胶进入临床试验意味着水凝胶注射治疗MI已从实验室走向病房，从基础研究走向临床研究，对水凝胶注射治疗心肌梗死的中科白癜风儿童白癜风的饮食症状是怎样
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