从炸药到良药：解读4类扩血管药
来源：临床用药编辑：张跃奇
年意大利人SoBrero发明了硝酸甘油，其后诺贝尔先生于年之后发明了安全的硝酸甘油炸药，积聚了大量财富，并以此创立了诺贝尔奖。他晚年罹患心脏病，经常服用的治疗心绞痛的扩血管药物也正是硝酸甘油。
上世纪七十年代，美国人Murad等研究了硝酸酯类扩张血管的作用，发现其能使组织内的cGMP、cAMP等第二信使浓度提高，但是必须代谢为NO后发挥扩血管作用。
同时，纽约Furchgott等研究发现内皮细胞可产生一种信使分子使得血管平滑肌舒张从而扩张血管，这引起了加州Ignarro的兴趣，他与Furchgott合作，于年得到确认这个信使就是NO。
Furchgott、Ignarro、Murad三位科学家因为在对硝酸甘油机制的探索以及NO-cGMP是体内关键信使通路的阐述，荣获了年的诺贝尔生理及医学奖。
NO-cGMP信号通路作用的阐述也为药物的研发指引了方向，一方面是提高某一组织内的NO浓度而发挥作用《硝酸甘油＆硝普钠都是扩血管作用大不同》导入前文的链接。另外一方面是增加某些组织中cGMP浓度。目前常用的PDE抑制剂主要有以下四种：
西洛他唑、米力农PDE-3抑制剂（1）西洛他唑
抗血小板药物，其CFDA批准适应症为用于间歇性跛行、预防脑梗死复发(心源性脑梗死除外)，其他临床应用参考如预防PCI术后后血栓形成。口服，一次mg，一日2次，可根据年龄、症状适当增减剂量。
基于日本人群的CSPSⅡ试验，表明西洛他唑在预防脑卒中方面类似阿司匹林，出血性事件的年发生率要比阿司匹林组的更低，但引起的头痛、腹泻、心悸、头晕和心动过速等更常见，停用西洛他唑的患者数量比停用阿司匹林的多。
（2）米力农
正性肌力作用和血管扩张药物，其CFDA批准适应症是用于其他治疗效果欠佳的急慢性充血性心力衰竭，其他临床应用如治疗心脏手术时低心排血量。
其效应与剂量有关，小剂量时主要表现为正性肌力作用，但当剂量加大，达到稳定的最大正性肌力效应时，其扩血管作用也随剂量的增加而加强。
负荷剂量为37.5～50μg/kg，10分钟内缓慢静脉注射，继之以0.～0.75μg/(kg·min)的速度静脉滴注维持。最大日剂量不超过1.13mg/kg。疗程不超过2周。肾功能不全时需减量及减慢滴注速度。
阿那格雷PDE-4抑制剂FDA批准用法用于特发性血小板增多和真性红细胞增多，降低血小板生成，具有正性肌力和舒血管作用，易导致液体潴留。作为PDE3抑制药也能抑制血小板的聚集。与西洛他唑、米力农、NSAIDs、抗血小板药物等合用可增加发生出血的风险。
此外，PDE-4抑制剂还有治疗COPD的罗氟司特、西洛司特以及治疗银屑病的阿普司特，目前尚未在我国上市。
西地那非、伐地那非、他达那非、双嘧达莫PDE-5抑制剂（1）西地那非、伐地那非、他达那非
此类药物最出名，广泛用于男性勃起功能障碍的治疗，由于是血管扩张剂，也可用于降低成人动脉型肺动脉高压（美国FDA尚未批准将伐地那非用于治疗此适应症）。
这一系列药物禁止与任何形式的硝酸酯药物同时应用。使用西地那非后24小时内或使用他达那非后48小时内禁忌使用硝酸甘油，即使在这些时间窗之后，硝酸甘油可能仍存在较强的致低血压作用。另外，肺静脉闭塞性疾病(PVOD)常常会被错误归为特发性动脉型肺动脉高压，而肺血管扩张药如PDE5抑制剂可使PVOD患者的心血管状态显著恶化，故不推荐此类患者使用。
特别注意的是以上选择性的PDE抑制剂如阿那格雷、西洛他唑对于心力衰竭（HF）患者有潜在危害，要评估风险。而PDE-5抑制剂对有临界性低血压和/或低容量状态的HF患者有使用风险。
（2）双嘧达莫
CFDA适应症用于抗血小板聚集、预防血栓形成。此外，尚可用于预防脑卒中（与阿司匹林合用），用于华法林的辅助治疗以增强其抗栓作用（如FDA适应症防止心脏瓣膜置换术术后血栓形成），以及肾病综合症。
PDE-5抑制剂还有未在我国上市的治疗治疗支气管哮喘、喘息型支气管炎的扎普司特等。
茶碱类药物非选择性PDE抑制剂作为支气管扩张剂其控制慢性哮喘的能力在于有抗炎、免疫调节及保护支气管的作用。茶碱类对急性心肌梗死、活动性消化溃疡、未经控制的惊厥患者禁用。而多索茶碱不良反应发生率较低，临床耐受性好。
参考文献
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