作者:林玉平(南昌大学一附院)王梦洪(医院)涂晓文(江西省南昌市解放军94医院)
心血管疾病作为当今威胁人类生命健康的主要疾病之一，其发病机制一直被认为是多因素共同作用的结果。近年来越来越多的研究表明心血管疾病的发病机制可能是由于免疫炎症反应引起的，比如损伤反应和脂蛋白反应学说[1]。同时近年来相关研究发现趋化因子受体CCR7在许多心血管疾病的过程中呈现差异性的表达且可能参与其病理生理过程。因此，本文主要就CCR7在相关心血管疾病中，如动脉粥样硬化、心肌病、心力衰竭以及心脏移植排斥反应等疾病的发病过程中的作用作一综述。
1CCR7的概述
CCR7属于趋化因子受体超家族中的一员，含有氨基酸个，基因定位于17q12螺旋受体[2]。在受体胞浆面的第2或第3个细胞内环与导源二聚体G蛋白耦联，又称为G蛋白耦联受体；受体内有一些高度保守的半胱氨酸，对维持受体结构起关键作用。CCR7最初是由于B细胞感染EB病毒而被发现的。在幼稚T细胞、B细胞及树突状细胞（DC）表面表达，并且随着DC的成熟CCR7的表达也上调。CCR7在免疫应答过程中起着重要的作用，它可以介导DC定向性迁移使得DC将抗原递呈至次级淋巴器官或组织，激活T淋巴细胞诱导免疫应答，同时亦可以促进DC的成熟[3]、调节DC的结构[4]、调节DC的存活[5]、增加DC的迁移速度[5]以及进一步促进DC吞噬抗原[6]。近年来相关研究发现CCR7在许多心血管疾病过程中发挥着重要的作用，提示其可能亦参与其病理生理过程。
2CCR7与心血管疾病
相关研究发现趋化因子受体CCR7在许多心血管疾病上呈现差异性表达，并通过敲除[7]和免疫组化[8]等技术发现CCR7可能在诸多心血管疾病的发生发展中扮演者重要的角色。
2.1CCR7与动脉粥样硬化
动脉粥样硬化是世界范围内死亡率最高的病因之一[9]，其中冠状动脉粥样硬化尤为明显，随着年龄的增长其心血管疾病的死亡风险亦是不断上升的[10]。迄今为止，为了延缓或阻止疾病的进一步发展最为有效的治疗方法是使用他汀类药物降低低密度脂蛋白（LDL-C）[11]。正如JUPITER[12]、SEARCH[13]及NORVIT[14]等大规模的临床试验已经证实他汀类药物能够改善动脉粥样硬化患者的预后,并且目前他汀类药物已经广泛应用于临床，但是近年来研究表明其心血管事件的发病率仍然是居高不下的[15]。因此，迫切需要寻求新的治疗方法，近年来通过早期干预的手段来抑制动脉粥样硬化的病理过程已成为降低心血管疾病死亡率非常有吸引力的方法[16]。在过去的几十年里逆转动脉粥样硬化的想法一直不被众人所接受[17]。其原因是动脉粥样硬化斑块中含有Ca2+和纤维物质，而这一特征正是大家一直认为其不可逆转的原因所在。TroganE等[18]通过快速矫正apo-E缺乏小鼠的异常的血脂可以使得动脉粥样硬化斑块的消退，其原因绝大部分可能是由于斑块中的单核细胞来源的细胞（CD68+细胞，主要包括巨噬细胞以及巨噬细胞来源的泡沫细胞）迁移到淋巴结和外周循环中的缘故。诸多学者提出在动脉粥样硬化消退的早期，斑块中巨噬细胞的迁移是首要的[19,20]。ManishP.Ponda等[21]研究发现尿毒症大鼠的动脉粥样硬化消退过程是受到抑制的，其原因是由于在尿毒症大鼠的动脉粥样硬化斑块中发现有大量的巨噬细胞堆积，同时LlodraJ等[19]在“巨噬细胞迁移受损”的研究中亦提出在逆转动脉粥样硬化早期，斑块内巨噬细胞向外迁移是必须的，而CCR7的信号通路在巨噬细胞向外迁移的过程中起着至关重要的作用，正如ManishP.Ponda等[21]发现在尿毒症大鼠动脉粥样硬化斑块中的巨噬细胞表面CCR7的表达是上调的，从而可以推断出尿毒症大鼠的动脉粥样硬化逆转的受损可能是由于通过抑制CCR7信号的传导所完成的。众所周知，高密度脂蛋白（HDL-C）与心血管疾病呈负相关，先前在动物和人体实验中研究发现HDL-C具有逆转动脉粥样硬化斑块的作用，主要是与HDL-C具有促进斑块中CD68+细胞向外迁移有关，而CD68+细胞向外迁移与CCR7激活和表达是一致的[22]。另外，在逆转动脉粥样硬化过程中肝X受体（LXR）的表达是增加的，并且J.E.F.等在体内的初步研究表明LXR激动剂可以诱导CCR7的mRNA和蛋白的表达，LXR控制基因涉及到肠道胆固醇的吸收，肝胆汁酸的合成，胆固醇外流，泡沫细胞的形成以及炎症反应[23]。这些特性使得LXR成为逆转动脉粥样硬化过程中一个新的干预治疗靶点。在逆转动脉粥样硬化过程中，LXR可以促进CD68+细胞从小鼠主动脉弓动脉粥样硬化斑块中最大限度的向外迁移，而之前相关研究亦提示逆转动脉粥样硬化与CD68+细胞从斑块中向外迁移过程是密切相关的，同时依耐于CCR7，FeigJE等[24]在研究中发现LXR是斑块中CD68+细胞的CCR7表达所必须的，同时促进CD68+细胞从小鼠主动脉弓动脉粥样硬化斑块中最大限度的向外迁移。另外相关的研究资料已经证实激活LXR同时伴随CCR7表达的增加可以促进逆转小鼠动脉粥样硬化斑块[20]。综上所述，CCR7可能通过促进斑块中CD68+细胞向外迁移而间接地抑制动脉粥样硬化斑块的进展而参与斑块逆转的病理生理过程。
2.2CCR7与不稳定型心绞痛
不稳定型心绞痛是一种冠心病的急性心脏事件，是急性冠状动脉综合征的重要组成部分，是介于慢性稳定性心绞痛和急性心肌梗死之间的中间临床综合征。临床和实验的相关证据表明免疫炎症反应在冠心病（尤其是不稳定型心绞痛）发病过程中的占有重要的作用[25]，T细胞在免疫炎症反应中是不可缺少的。近期的相关研究表明CCR7参与循环中T细胞募集到炎症的反应部位[26]。研究发现，CCR7在小鼠和人的动脉粥样斑块中的T细胞表面表达是增强的，但是在心绞痛患者外周血中单核细胞表面的CCR7的mRNA表达却是减弱的，特别表现在不稳定型心绞痛患者和更进一步的心血管疾病中。它主要通过募集T细胞和巨噬细胞进入动脉粥样硬化斑块中，促进T细胞参与免疫炎症反应，以及诱导基质的降解和血栓的形成，并且这些因子可以进一步促进动脉粥样硬化斑块的不稳定以致于引起急性心血管事件[8]，因此这有可能成为治疗冠心病患者的一种新的治疗靶点[27]。综上所述，CCR7在冠心病尤其是不稳定型心绞痛的病理生理过程中可能起着至关重要的作用。
2.3CCR7与心肌病
急性心肌炎可能是由病毒、细菌或者原核生物感染引起。柯萨奇B病毒是心肌炎的主要病因之一，在感染过程中同时伴有CD4+T细胞增多[28]，另外心肌炎患者有时候会出现突然性的猝死或进一步发展为扩张型心肌病[29]。越来越多的证据表明自身免疫反应可能参与心肌炎的发病过程[30]，正如在Lewis大鼠的心肌炎发病过程中伴有DC细胞调节T细胞的免疫反应[31]。未成熟的DC表达炎性趋化因子受体CCR1、CCR2、CCR5和CCR6，并且在DC成熟的过程中其表达是下调的；而成熟的DC表面的淋巴细胞趋化因子受体CCR7表达是上调的，同时指导其进入淋巴结[32]。之前Andrade等[33]报道在狗的Chagas病的心脏间质中发现有大量的CCR7+DC。Eriksson等[34]观察到DC提呈的心肌肌球蛋白肽MYHC-a可以引起CD4+T细胞介导的心肌炎。相反地，IL-1R1缺乏的小鼠心肌炎发展过程受到抑制，主要原因是缺乏CCR7+DC的激活[35]。结合ChenP等[36]研究表明CCR7+DC在心肌炎的发病过程中发挥了重要作用。PetrosAthanassopoulos等[37]将扩张型心肌病引起的心衰患者的血液中mDC细胞与其他原因引起的心衰患者mDC细胞表面的标志物进行了比较，其表面高表达CCR7，进一步说明了CCR7+DC在扩张型心肌病的免疫炎症的反应过程中作为重要的抗原提呈细胞。它主要是通过DC不断地将自身的抗原提呈给自身反应性T细胞而引起的特异性免疫反应[38]。另外，Eriksson等[39]近期亦提出CCR7+DC在特发性扩张型心肌病的先天性免疫反应中发挥着重要的作用。综上所述，CCR7+DC可能通过将外源性或自身抗原提呈至次级淋巴器官或组织引起的特异性免疫反应在相关心肌病的发病过程中发挥着重要的作用。
2.4CCR7与心力衰竭
心力衰竭是一种发病机制不是很明确的临床综合征。之前研究表明许多分子、遗传以及生物化学因素在心肌功能障碍的发展过程中起着决定性的作用[40]。而近期有学者提出先天性免疫系统的激活在人类的心力衰竭发病机制中占有重要的作用，它主要表现为血浆中促炎性细胞因子的异常表达，比如TNF-a，IL-1，IL-2,IL-6[41]，可溶性细胞因子受体（sTNFR-I和sTNFR-II）[42]，以及趋化因子（CXCL-1，-5，-8和CCL-2，-3，-5）[43]在缺血性心脏病、扩张型心肌病以及肥厚型心肌病中的异常表达。另外一些学者亦提出了特异性免疫反应也可能参与其发病机制，比如在体内的实验性缺血-再灌注损伤模型中[44]、特发性扩张型心肌病[45]以及心肌炎中[35]是由辅助性T细胞（Th1）参与的免疫反应。DC在特异性免疫反应中起着重要的抗原提呈功能，而最近Eriksson等在实验中外源性的注射装有心脏特定部位肽类物质的DC至小鼠心肌中出现了由自身免疫反应引起的心力衰竭，进一步表明CCR7+DC在心力衰竭发病过程中的潜在因果关系[46]。SugiY等[47]发现在心力衰竭的失代偿阶段CCR7等表面标记物在循环中DC的激活中起着至关重要的作用。正如之前相关研究提出在心力衰竭的发病早期伴有特异性免疫反应，病变晚期伴有神经体液的代偿机制[40]。而趋化因子及其受体在心力衰竭的发病过程中发挥了重要的作用，它主要是通过DC将外源性或自身抗原提呈至次级淋巴器官或组织而引起的心肌肥厚和心肌纤维化，从而进一步降低心功能而引起心力衰竭[48]。综上所述，CCR7在心力衰竭的发病机制中可能起着一定的作用，但是在其病理生理过程中更为具体的作用还不是很清楚，有待于进一步的研究。
2.5CCR7与心脏移植
趋化因子及其受体在异体排斥反应中发挥着重要的调节作用，比如参与调节白细胞的粘附、迁移以及激活功能[49]。DC激活T细胞是启动同种免疫反应的必要步骤[50]。近期实验性器官移植模型研究表明炎性趋化因子及其受体在急慢性异种排斥反应中发挥重要的作用[49,51]，在小鼠移植模型中发现通过CD40-CD40L（CD）靶向的相互作用引起的共刺激受损（CSB）与供体特异性的脾细胞输血（DST）能够有效地预防固体器官移植排斥反应已经得到证明[52]，正如反复的输血与抗CD联合使用可以进一步的延长WT受体心脏移植的存活时间[53]。然而LiuX等[54]在研究中的发现与其形成了鲜明的对比，在CCR7缺乏的受体中联合使用CSB和DST不能够抑制心脏移植后的排斥反应，正如在plt/plt小鼠的受体中联合使用CSB+DST也同样发生了心脏移植后的排斥反应[55]。同时LiuX等[54]研究中亦发现在CCR7缺乏的受体中尽管使用了CSB+DST进行治疗却发生了心脏移植的排斥反应，可能是由于在周围淋巴结和肠系膜淋巴结中含有大量的DC细胞的缘故，而DC表达的CCR7可能会引起移植后的排斥反应，同时我们亦不能排除在CCR7缺乏的受体内DC抗原提呈是发生在脾脏内还是其他淋巴器官内进一步引起排斥反应。另外，在心脏异体移植的急性排斥反应模型的研究中发现趋化因子受体CCR7缺乏可以稍微延长异体心脏的存活时间，不管CCR7缺乏的小鼠是作为受体还是作为供体，可能是由于CCR7缺乏的受体内，抗原提呈可能发生在移植物内作为“逃避机制”的一种，进一步导致CCR7缺乏的受体或供体内缺乏DC细胞的迁移和T淋巴细胞激活而引起的排斥反应[56,57]。综上所述，CCR7可能在心脏移植后的异体排斥反应中起着重要的作用。
3展望
综上所述，CCR7在各种心血管疾病例如动脉粥样硬化、不稳定型心绞痛、心肌病、心力衰竭以及心脏移植异体免疫排斥的发病过程中起着重要的作用。然而，我们对于CCR7的理解还只是冰山一角，当前有关于人类CCR7功能的研究数据相对较少，比如上述的不稳定型心绞痛等。另外近年来YanJ等[58]报道在轻中度缺血性中风患者的1周后外周血中的CCR7+T细胞的含量是增加的，T.L.Barr等[59]发现在缺血性中风的急性阶段外周血中CCR7的表达是下调的。因此，CCR7的差异性表达可能在人类心脑血管疾病中将会是另一个重要的研究方向，随着不断的研究发现，相信在不久的将来CCR7可能成为心脑血管疾病的新治疗靶点。
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