本文刊于：岭南心血管病杂志，,23(03):--
作者：黄兴清，许勇，冯仕勇，陈晓玲
摘要
目的
研究阿托伐他汀强化剂量用于不稳定型心绞痛经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗的免疫及心肌炎性调节作用。
方法
纳医院90例不稳定型心绞痛患者作为研究对象，均接受PCI治疗，抽签随机分为观察组(n=49,强化剂量阿托伐他汀)，对照组（n=41，常规阿托伐他汀）。观察两组白细胞介素-10（interleukin-10,IL-10）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、超敏C-反应蛋白（hypersensitiveC-reactiveprotein，hs-CRP）、肌酸激酶同工酶MB（creatinekinaseisoenzyme-MB，CK-MB）及肌钙蛋白（troponin，Tnl）等心肌炎性指标和CD4+T淋巴细胞微小核糖核酸（miRNA）-21表达情况，并观察术后不良事件发生率。
结果
观察组术后1d的TNF-α浓度低于对照组[（0.26±0.05）pg/mLvs.（0.44±0.11）pg/mL，P＜0.05]、IL-10高于对照组[（13.26±3.48）pg/mLvs.（10.43±2.52）pg/mL，P＜0.05]，差异有统计学意义。术后1d观察组hs-CRP、CK-MB及Tn1浓度显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。观察组术后1d、1周及2周miRNA-21表达水平均显著高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。miRNA-21表达水平与IL-10和TNF-α具有显著相关性（P＜0.05）。观察组术后心绞痛和谷丙转氨酶（ALT）异常升高发生率分别为2.04%和4.08%，均显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。
结论
阿托伐他汀强化剂量用于不稳定型心绞痛患者PCI治疗前干预，能显著减少心肌炎性损伤和术后心血管等不良事件发生率，这可能与阿托伐他汀上调miRNA-21表达，抑制TNF-α浓度，促进IL-10分泌有关。
不稳定型心绞痛属常见心血管疾病，若不及时处理可导致急性心肌梗死或心源性猝死等不良预后。目前经皮冠状动脉介入（percutaneouscoronaryintervention，PCI）治疗是不稳定型心绞痛的首选干预方式[1]，但PCI治疗所致应激性损伤和炎症反应日益引起临床重视。另外，有研究显示PCI治疗易造成慢血流和无复流现象，增加术后心血管事件发生风险，对预后产生不良影响[2]。因而，做好防治工作对保障手术疗效尤为重要。阿托伐他汀是典型的他汀类药物，具有抗炎、稳定斑块、降低应激反应及改善内皮细胞功能作用，但临床对阿托伐他汀作用机制及治疗剂量研究较少。为此，本研究选医院90例患者作为研究对象，探讨阿托伐他汀治疗不稳定型心绞痛的可能作用机制及有效剂量，现报道如下。
1资料和方法
1.1一般资料
纳医院年2月至年8月90例不稳定型心绞痛患者作为研究对象。纳入标准：不稳定型心绞痛诊断标准符合年欧洲心脏病学会心血管疾病诊治指南相关标准[3]，所有患者均接受择期PCI治疗。排除既往有心肌梗死病史、急性ST段抬高型及非抬高型心肌梗死患者。抽签随机分为观察组与对照组：观察组49例，其中男26例，女23例；年龄（49.6±9.5）岁；病程（4.2±2.5）个月；对照组41例，男23例，女18例；年龄（50.1±10.2）岁；病程（4.4±2.2）个月。两组性别、年龄及病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。
1.2治疗方法
观察组PCI治疗前3d开始口服阿托伐他汀（国药准字J，分装企业：辉瑞制药有限公司），80mg/d；术后改为40mg/d，连续治疗2周。对照组行常规治疗，术前3d至术后2周均口服20mg/d。两组均持续治疗6个月。
1.3检测方法
分别于术前3d、术后1d清晨空腹采集肘静脉血3~5mL，以r/min高速离心后取上清液，采用免疫比浊法测定hs-CRP浓度，以三抗体夹心法检测Tn1、TNF-α浓度，以酶联免疫吸附法检测CK-MB浓度，以胶乳增强免疫比浊法检测hs-CRP浓度，以放射免疫分析法测定IL-10浓度。另取10mL新鲜外周血，分别在术前3d、术后1d、术后1周及术后2周以肝素抗凝后分离细胞，采用实时荧光定量聚合酶链反应（PCR）检测miRNA-21表达情况。
1.4观察指标
（1）观察两组患者手术前后hs-CRP、CK-MB、Tn1、TNF-α及IL-10指标变化情况；（2）观察两组术前3d、术后1d、术后1周及术后2周miRNA-21表达情况；（3）分析miRNA-21免疫因子表达与心肌炎性因子IL-10和TNF-α相关性；（4）观察两组术后心血管等不良事件发生情况。
1.5统计学分析
选用SPSS16.0统计学软件对数据进行分析和处理。计量资料以（均数±标准差）表示，采用t检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。采用Logistic多因素回归分析法分析miRNA-21免疫因子与IL-10和TNF-α心肌炎性指标相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2结果
2.1两组手术前后心肌炎性指标变化情况比较
两组患者术后1天与术前3天hs-CRP、CK-MB、Tn1、TNF-α及IL-10水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。
2.2两组术后miRNA-21免疫因子相对含量表达情况比较
两组术后1d、1周及2周miRNA-21表达水平比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。
2.3观察组miRNA-21免疫因子与IL-10和TNF-α相关性分析结果
经Logistic多因素回归分析，观察组术前3d至术后1d的miRNA-21含量表达与IL-10、TNF-α浓度具有显著相关性（P＜0.05），见表3。
2.4对照组miRNA-21免疫因子与IL-10、TNF-α相关性分析结果
经Logistic多因素回归分析，对照组术前3d至术后1d的miRNA-21含量表达与IL-10、TNF-α水平具有显著相关性（P＜0.05），见表4。
2.5两组不良事件发生率比较
观察组术后发生1例心绞痛，发生率2.04%，未经特殊处理自行缓解，谷丙转氨酶（ALT）异常升高2例，发生率4.08%。对照组术后4例心绞痛，发生率9.76%，经硝酸甘油干预后改善，另发生10例谷丙转氨酶异常升高，发生率24.39%。两组心绞痛发生率比较，差异有统计学意义（χ2=4.，P=0.）；两组谷丙转氨酶浓度异常发生率比较，差异有统计学意义（χ2=4.，P=0.）；两组谷丙转氨酶浓度异常均未行特殊干预，在治疗结束后逐渐恢复正常。
3讨论
PCI治疗后早期心肌损伤多无特异性临床症状和心电图改变，而术中经皮球囊扩张、支架植入等操作可能损伤内皮细胞，诱导单核细胞合成炎性因子，损伤心肌细胞，患者术后有一定的心肌损伤风险。阿托伐他汀属他汀类调脂药，既往研究证实阿托伐他汀具有良好的调脂、抗炎、抗血栓形成及改善血管内皮功能作用[4-5]，在不稳定型心绞痛中已得到广泛应用。本研究采用强化阿托伐他汀治疗方案干预不稳定型心绞痛患者，结果显示观察组患者术后1d的hs-CRP、CK-MB及Tn1等心肌损伤指标改善优于对照组，提示阿托伐他汀强化剂量治疗能显著改善心肌损伤状况，而常规剂量虽有一定抗炎作用，但效果不及强化剂量，考虑与阿托伐他汀的心肌保护、抗炎作用呈剂量依赖性有关。吴春风等[6]研究认为，阿托伐他汀强化治疗方案能显著降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）浓度，且hs-CRP较常规治疗组显著降低，与本文研究结果基本一致。
miRNA-21属基因组非编码区小分子RNA，通过调控CD+T淋巴细胞活化、分泌，参与免疫炎症反应，对心肌细胞发挥保护作用。PCI治疗操作激活冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）患者CD+T淋巴细胞介导的炎症反应，有研究证明miRNA-21表达能显著加重Th1细胞介导的炎症反应，减少Th2细胞分泌抗炎因子，使促炎-抑炎因子分泌保持平衡[7-9]。本研究结果显示，miRNA-21与IL-10具有显著相关性，提示miRNA-21过度表达将增加IL-10浓度，这有利于抑制TNF-α等多种炎性因子分泌，减轻心肌炎性反应。程序性细胞死亡因子4（programmedcelldeath4，PDCD4）是miRNA-21靶基因，既往研究认为PDCD4参与PCI治疗后炎症反应并介导心肌损伤[10-12]，故推测miRNA-21可通过调控PDCD4蛋白表达，升高IL-10浓度，进而抑制CD4+淋巴细胞介导的炎症反应，保护心肌细胞。TNF-α是由单核巨噬细胞分泌的炎性因子，在启动炎症反应、诱发IL-6、IL-8，损伤内皮细胞完整性中发挥重要作用[13-15]。动物实验发现，将miRNA-21模拟物转至CD4+T淋巴细胞，可活化MAP酶信号传导通路[16]，促进Th2细胞转录因子表达，抑制TNF-α表达，促进IL-10分泌。本研究也显示，术后1d内两组患者miRNA水平显著上升，且miRNA水平与TNF-α具有显著相关性，说明miRNA-21可通过抑制TNF-α浓度，促进IL-10分泌，抑制CD4+T淋巴细胞介导的炎性反应。
阿托伐他汀属3-羟基-3-甲基-戊二酸单酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂，本研究在术前给予80mg/次强化剂量干预，结果观察组术后CK-MB、TnI等心肌损伤标志物显著降低，故推测术前强化阿托伐他汀干预改善术后心肌损伤机制可能与其上调miRNA-21表达，抑制TNF-α等炎性因子水平相关，同时可见IL-10抗炎因子表达上调。此外，笔者发现观察组强化干预后，心绞痛和谷丙转氨酶浓度异常升高等不良事件发生率显著低于常规剂量组，与既往研究相符[17-18]，提示术前强化治疗干预较常规治疗更有助于降低术后心血管和肝功能异常不良事件发生率，从而使预后获益。
综上，阿托伐他汀强化剂量用于不稳定型心绞痛PCI治疗可增强免疫功能，下调心肌炎性反应，具有一定临床应用价值。
参考文献（略）
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