Omega-3脂肪酸对心血管的益处再次受到质疑了。
已经有很多观察性研究发现，富含omega-3脂肪酸的鱼类摄入量与心血管事件之间存在负相关[1]，循环内二十碳五烯酸（EPA）或二十二碳六烯酸（DHA）水平也同样具有负相关[2]。此前的一项研究显示，每天补充1gEPA和DHA对心血管有益处[3]，但随后的大型研究没能再做出类似的结果。
或许这些研究中omega-3脂肪酸的剂量太低了，并不足以显著升高循环中的EPA和DHA的水平？
然而更高的剂量似乎也没能带来更好的效果。
近期，《美国医学会杂志》发表了STRENGTH研究的结果，每日摄入4gomega-3脂肪酸复方制剂Epanova未能够改善心血管高危患者的主要心血管事件结局，与对照组使用的玉米油并未表现出显著差异[4]。由于omega-3具有临床益处的可能性不大，该研究在数据监视委员会（DMC）的建议下提前终止。
这项研究在全世界22个国家和地区的个中心招募了名患者，经过筛选最终有名患者被纳入研究。纳入研究的患者被定义为具有心血管事件高风险的成年患者，例如存在已确定的动脉粥样硬化性心脏病（满足二级心血管预防标准），合并其他危险因素的糖尿病患者，高风险的一级预防患者等等。所有患者都接受他汀药物治疗至少4周。
研究的主要终点为心血管死亡、非致命性心肌梗塞、非致命性中风、冠状动脉血运重建和不稳定性心绞痛住院治疗的综合结果。次要终点包括在基线时已确定心血管疾病的患者中的以上事件等等。
这项研究中使用的omega-3脂肪酸为Epanova，是EPA和DHA的羧酸形式复配剂，由于不需要胰脂肪酶水解，所以与一般的乙酸酯制剂相比，生物利用度更高。此前研究已经发现，每天服用4gEpanova可以增加血浆EPA和DHA浓度[5]。此外，本研究的对照组使用的是玉米油，而非常用的矿物油，玉米油对心血管风险相关的生化参数没有影响[6]。
图源
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截至研究结束，患者的中位随访时间为42个月，接受研究药物治疗中位时间为38.2个月。期间有名患者经历了主要终点，Epanova组例（12%），玉米油组例（12.2%），无统计学差异。类似的，两组间次要终点发生率分别未8.3%和7.9%，无统计学差异。
对相关生化指标的检查显示，Epanova的使用能够显著增加EPA和DHA的水平。Epanova组的不良反应更加常见（22.2%vs12.9%），因不良反应导致的停药（10.8%vs8%）或剂量降低（12%vs6.1%）也更为常见。
治疗组和对照组之间并无显著差异
这样的结果与近期另一项大型临床研究VITAL的结果是类似的，VITAL中omega-3补充剂与安慰剂相比无明显益处[7]，不过这项研究中omega-3的剂量为EPA+DHA1g/d，远低于STRENGTH试验的4g/d。而REDUCE-IT试验则结果完全相反。这项研究中4g/d的纯EPA制剂相比矿物油可显著降低25%心血管事件[8]。
为什么两个类似的使用了高剂量omega-3脂肪酸的临床试验结果会完全相反呢？
一种解释在于DHA的存在，即DHA的增加是否会抵消EPA带来的益处。但首先这种解释并没有对应的生物学机制，也没有单独针对DHA效果的试验可进行验证。
另一种可能的解释则是，REDUCE-IT中EPA并不能降低心血管事件的风险，而是对照的矿物油增加了心血管事件的风险。从相关的生理指标来看，矿物油的使用确实与LDL胆固醇、载脂蛋白B、超敏反应C蛋白的升高有关，但是根据FDA的审查，矿物油中异丙酚带来的有害作用是有限的[9]。
两项优质研究为何表现得截然相反，目前我们还无法确定原因，更加有针对性的大规模实验是必须的。单看STRENGTH研究结果，通过向常规治疗中增加Epanova并不能够减少高危患者的主要不良心血管事件。
编辑神叨叨
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