LDL-C是导致动脉粥样硬化和冠心病的独立危险因素，大量证据表明降低LDL-C水平可减少冠心病的发病率和死亡率。WOSCOPS试验长达20年随访的结果启示我们，只要降低LDL-C水平，就会获益。但是LDL-C水平可以降到什么程度、不同人群的靶目标值等问题仍众说纷纭。为促进对血脂管理的深入理解，加强学术交流互动，向临床医师提供最具有价值的治疗领域学术信息并提高其实践能力，“CardiologyPlus开卷有益读书会－海外连线”系列活动计划在全国各地陆续展开。年11月30日，在北京举行的会议特邀TIMI研究工作组主席、JAMA杂志副主编、哈佛医学院的MarcS.Sabatine教授，以《解读IMPROVE-IT研究及其对临床医师的启示》为题，带来精彩的学术报告。
随着时间沿革，LDL-C靶目标越降越低MarcS.Sabatine教授介绍，在对ASCVD的探索中，逐步发现降低ASCVD患者的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平可降低心血管事件发生风险，因此如何有效降低LDL-C水平已成为ASCVD防治的关键。他汀类药物的发现为ASCVD防治史填上浓墨重彩的一笔。为此，Sabatine教授首先回顾了他汀历史上有重要意义的RCT研究结果，通过这一系列研究可以看出LDL-C水平与冠脉事件发生呈正相关，且在降LDL-C水平的路上，我们一直在前进。
LDL-C水平在哪种程度时我们需要启动降脂治疗，这是首要解决的问题。4S研究是首个具有里程碑意义的研究，结果显示较安慰剂组的LDL-C平均mg/dl，辛伐他汀组LDL-C平均下降到mg/dl，且全因死亡率下降30％，主要冠脉事件下降34％。4S研究主要针对LDL-C较高的冠心病人群，CARE研究则主要针对中等水平的高LDL-C冠心病人群，发现普伐他汀组LDL-C降到97.5mg/dl较安慰剂组的mg/dl，其致死性冠心病和非致死性心梗风险降低24％（P＝0.）。而在后来的PROVEIT-TIMI22研究中，证实LDL-C的再下降仍可以进一步降低心血管事件发生率，该试验将LDL-C水平下降的循证证据进一步降到62mg/dl。在他汀临床试验的不断探索中，LDL-C的获益界越来越低（图1）。
▲图1.不断探索的LDL-C获益界值
基于包括PROVEIT-TIMI22研究的一系列临床试验，美国NCEP（国家胆固醇教育计划）ATPⅢ（成人治疗专家组Ⅲ）将高风险人群LDL-C目标更新为＜mg/dl，10年风险＞20％的人群推荐其理想目标＜70mg/dl（图2）。因此可以看到，随着时间沿革和对LDL-C的不断探索，LDL-C进一步降低的循证证据越来越丰富，降LDL-C水平与心血管事件下降的关系也愈显明确。
▲图2.ATP系列指南的演变
他汀联合胆固醇吸收抑制剂效果显著——IMPROVE-IT研究回顾在后续的一系列强化降脂试验中，发现他汀剂量和副作用之间存在必然联系，继续依靠增加剂量以达到降LDL-C的目的并非易事。胆固醇吸收抑制剂依折麦布在这种背景下出现。那么这种非他汀类降脂药依折麦布降低LDL-C的能力和安全性如何？在已有的循证证据基础上，LDL-C进一步降低是否还会得到更多的心血管事件降低？为得到这些答案，进行了首个对依折麦布联合他汀与他汀单用临床疗效进行比较的研究——IMPROVE-IT研究。
IMPROVE-IT研究共纳入18,例发生急性冠脉综合征（ACS）患者，入组时平均基线LDL-C水平为93.8mg/dl，将其随机分为依折麦布联合辛伐他汀（10mg/40mg）治疗组和辛伐他汀（40mg）单药治疗组。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死、不稳定性心绞痛住院、冠状动脉血运重建及卒中的复合终点。1年后辛伐他汀单药治疗组与辛伐他汀联合依折麦布治疗组受试者的平均LDL-C水平分别为69.9mg/dl和53.2mg/dl（P＜0.），16.7mg/dl的差值代表LDL-C进一步降低了24％。在整个试验期间，辛伐他汀单药治疗组与辛伐他汀＋依折麦布联合治疗组中位时间LDL-C平均值分别为69.5mg/dl（1.8mmol/L）和53.7mg/dl（1.4mmol/L）。此外，在终点事件方面，联合治疗组表现更好。辛伐他汀＋依折麦布联合治疗组与辛伐他汀单药治疗组主要终点事件发生率分别为32.7％与34.7％（HR＝0.；95％CI：0.89～0.99；P＝0.）。
其中，“硬”终点，即心血管死亡，非致死性心梗，或非致死性卒中风险显著下降10％。预设亚组分析显示，缺血性卒中风险降低更显著达21％，心肌梗死减少10％。IMPROVE-IT研究提示，针对ACS这类极高危患者，将LDL-C降至50mg/dl可进一步降低心血管事件的风险，且长期强化降低LDL-C（研究中2/3为起始联合治疗），可以同时降低首次和再发总体心血管事件的风险达9％。
该试验不仅证实了使用非他汀类药物依折麦布降低LDL-C能够降低心血管事件，也确认了依折麦布安全性。进一步按LDL-C水平进行亚组分析，强化降低LDL-C的安全性依然良好，包括LDL-C＜30mg/dl的各组间安全性无显著差异。IMPROVE-IT研究结果与胆固醇治疗研究者协作组（CTT）荟萃分析结果一致（图3），其平均LDL-C水平53mg/dl较70mg/dl可进一步获益的结果也再次证实了胆固醇理论，即降低LDL-C就可以预防心血管事件。
▲图3.IMPROVE-IT研究结果VS.CTT荟萃分析
降脂目标，回归自然？回顾既往的一系列试验，发现通过上调LDL-C受体，非他汀药物与他汀类药物联用或他汀类药物单用均可带来临床获益。换言之，只要LDL-C降低，就可带来血管事件获益。在孟德尔随机试验分析的结果中也证实了这点，无论是对LDLR受体、PCSK9受体还是其他相关受体的影响，只要是降低LDL-C水平，就可降低心血管事件风险。同样，在一级预防试验和二级预防试验中，不同程度不同手段来干预LDL-C水平冠心病患者均可从中获益（图4）。
▲图4.LDL-C水平与冠脉事件
（SilvermanMGetal.SabatineMS.JAMA;:）
既然LDL降低即可明确心血管获益，那是否意味越低越好？因此有学者提出“降脂目标应回归自然”。一项研究分析显示，不同人群、种族之间LDL-C自然水平有所差异，中国农村人群估计为50～70mg/dl。另一项年在Lancet发表的荟萃分析，结果支持LDL-C进一步降低会获益，即使在较低基线水平LDL-C＜77mg/dl时开始治疗，依然具有相似的获益。此外，JUPITER研究中关于不同基线LDL-C患者风险降低的结果似乎也支持上述观点，按照瑞舒伐他汀平均50％的LDL-C降幅，其基线60mg/dl的人群亚组LDL-C可降至≤30mg/dl，而仍然获益。
除他汀和依折麦布能大幅降LDL-C水平的还有PCSK9抑制剂，是近年来降LDL-C的新兴药物，主要应用于家族性高胆固醇血症，其主要通过靶向LDL-R溶酶体降解来调节LDL-Rs在细胞表面的表达。在进行的如OSLER项目以及FOURIER研究，其中后者还纳入一定数量的中国人群，已公布的结果均表现了可降LDL-C到达一个较低的水平，且心血管事件降低，安全性方面未有显著不良事件发生。
综上，随着对血脂认知的加深以及治疗方案的逐渐优化，LDL-C靶目标在不断下降。目前对ASCVD患者的LDL-C靶目标普遍认为＜70mg/dl，但在未来该值或许还会继续下降，设为50mg/dl也未可知。且迄今为止，尚未发现降低LDL-C存在“地板效应”，即继续降低LDL-C不再带来临床获益，降LDL-C仍是心血管获益的关键。ASCVD患者可以从严格的胆固醇管理中获益，应该进行积极的强化降脂治疗。他汀类药物是降胆固醇药物治疗的基石，对于需要进行强化降脂的极高危患者，中等强度他汀联合依折麦布可显著降低心血管事件风险，安全性更好，是临床上理想的强化降脂方案。
观点荟萃，学术共鸣
MarcS.Sabatine教授的精彩演讲引发了在座专家学者的共鸣，来自中医院张宇清教授率先发表了自己的看法。
张宇清教授表示，IMPROVE-IT研究及PCSK9抑制剂等相关研究均证实更低的LDL-C水平同时可以带来更多的心血管获益，且不良事件未有统计学差异，首先在循证方面让我们将LDL-C降的更低有了一定的信心。另一方面我国存在特殊现状，由于居民饮食习惯发生很大变化，中国人群胆固醇的摄入远高于几十年前。我国近年冠心病发病率激增与之不无关系。因此严格管理胆固醇必须且必要，降LDL-C是硬道理。大会主席、首都医科医院聂绍平教授在总结中表示，中国新版血脂指南已经发布，指南中仍将LDL-C作为ASCVD首要干预指标，并且将其靶目标值由上版的80mg/dl降到70mg/dl，这是一个符合国际和历史潮流变化的更新。未来LDL-C是否还会降得更低，比如MarcS.Sabatine教授提到的50mg/dl，或许还有较长的一段路。此外，血脂领域纳入我国人群的大型RCT研究还是相对较少，这也导致在某些问题的讨论中证据不足，因此要更多地参与到国际合作或者开展我们自己研究，为我国人群在血脂管理方面获得更多有效证据。医师简介
MarcS.Sabatine医院
医院心血管医学DistinguishedChair、急性心肌梗死中溶栓治疗研究小组（TIMI）主席、哈佛医学院医学教授。作为TIMI研究工作组主席，Sabatine教授领导一批心血管医师在过去30年一直致力于推动心血管疾病及其风险因子的研究，改善患者的管理。作为风险分层的多标志物方法的倡导者，Sabatine教授主导的几项NIH基金致力于应用蛋白组学和代谢组学发现新型生物标记物。已发表经同行评议的原创性研究多篇，发表杂志包括NEnglJ、JAMA、Lancet等。MarcS.Sabatine教授获得ACCZipes杰出青年学者奖等众多奖项，也是美国ASCP成员。目前，Sabatine教授是ACC/AHA等学术指南的撰写委员会成员，JAMACardiology副主编。
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