作者:王显(北京医院)
正如年前哥白尼挑战罗马天主教的“地球中心说”，提出了科学的“太阳中心说”一样，我们面临的挑战是，应该废除30多年来禁锢我们头脑的缺血性心脏病（IHD）单元发病机制的“狭窄斑块中心说”，建立一个新的整合IHD多元发病机制的“心肌细胞中心说”。年意大利比萨大学MarioMarzilli教授等一批学者从冠状动脉微循环障碍角度提出IHD发病机制的“太阳系”新概念：以心肌细胞为太阳，以严重冠状动脉（简称冠脉）狭窄、炎症、血小板和凝血、血管痉挛、微血管功能障碍和内皮功能异常为六大行星。“太阳系”新概念的提出，挑战了西医学既往认为的慢性阻塞性冠状动脉疾病即是IHD的传统观点，今后IHD的诊断与治疗应从“狭窄斑块”为中心逐渐转向以“心肌缺血”为中心；“太阳系”新概念的提出，同时再次点赞从中医学整体观出发改善冠状动脉微循环障碍的科学性。
1缺血性心脏病发病机制的“太阳系”新概念
1.1冠脉狭窄与缺血性心脏病并非对应
长期以来，人们认为慢性阻塞性冠状动脉疾病与缺血性心脏病（IHD）之间是1:1的对应关系，近年研究发现慢性冠脉狭窄与IHD之间并非对应。LinF等对例心绞痛患者进行冠脉CT和SPECT负荷试验，发现例患者有轻度冠脉狭窄，39例有明显冠脉狭窄但仅有15例有血流限制性狭窄且负荷试验结果正常，说明冠脉狭窄与IHD之间存在不一致性[1]。研究证实，急性冠脉综合征（ACS）的发病并非由于斑块过大阻塞管腔，而是由于易损斑块的破裂或糜烂继发管腔内血栓形成。对死于车祸、他杀、自杀的青年患者尸检研究发现，60％的青年男性冠脉前降支斑块已达到AHA二级或以上病变，但并无冠心病病史[2]。众所周知血栓形成是ACS的主要特征，但仍有12％的稳定性心绞痛、14％的缺血性心肌病及4％的对照组患者存在冠脉内血栓形成[3]。一项病理学研究发现，虽然90％的急性或慢性IHD患者有临界冠脉狭窄，但也有50％的无IHD的对照人群存在临界冠脉狭窄，因此临界狭窄并一定导致心肌缺血[4]。在一项例ACS患者中，30.6％的患者冠脉造影正常或接近正常[5]。年发表的GUSTOⅡb试验对例ACS患者进行了冠脉造影，发现6.8％的男性和10.2％的女性ST段抬高型心肌梗死患者、4.2％的男性和9.1％的女性非ST段抬高型心肌梗死患者、13.9％的男性和30.5％的女性不稳定型心绞痛患者冠脉造影未见明显狭窄[6]。在接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）患者中，ParkSJ等人对比了IVUS测量的冠脉最小管腔面积和冠脉血流储备分数（FFR）测值，发现在最小管腔面积＜4mm2的病变中，66％的病变FFR＞0.8，而当最小管腔面积＜2.4mm2时，仍有30％的病变FFR＞0.8，进一步证实冠脉狭窄与IHD之间呈非对应关系[7]。人们既往认为，如果心绞痛患者冠脉造影显示正常或狭窄程度＜50％，则属低危人群，预后良好，但近年大样本人群长期随访研究否认了这一传统观点。JespersenL等对接受冠脉造影的例稳定型心绞痛患者和无症状的例对照人群平均随访4.6年，发现冠脉造影显示正常或狭窄程度＜50％的患者，其心血管事件发生率显著高于对照人群[8]。LinFY等对例因心绞痛或心血管高危因素而行64排CT检查的患者随访3.1年，发现CT测量的冠脉狭窄＜50％的患者，全因死亡率显著高于CT检查无冠脉狭窄的患者[9]。这些研究结果说明，冠脉狭窄程度＜50％不能作为判断患者预后的指标，无论是否存在严重的冠脉狭窄，都有可能出现IHD，IHD的诊断与治疗不应单纯建立在严重冠脉狭窄的基础之上。
1.2解除冠脉狭窄并非改善缺血性心脏病预后
人们习惯将具有相似心绞痛症状和心肌缺血客观证据的患者，分为冠脉造影狭窄程度＞50％和＜50％两种情况，前者被视为IHD而给予积极治疗，后者则动员出院或仅给予预防用药，这种“50％法则”成为目前指导IHD预防、诊断和治疗的“金标准”。“50％法则”包含一个重要假设，如果冠脉狭窄程度与IHD之间的确存在对应关系，那么解除冠脉狭窄即能改善IHD患者的长期预后。然而一系列临床试验表明，在药物治疗的基础上进行冠脉血运重建，虽然改善症状，但不能预防心肌梗死和死亡的发生，且心肌缺血症状可能复发。
在COURAGE试验中，例慢性稳定型心绞痛患者被随机分为药物治疗组和药物治疗联合PCI治疗组，结果显示，药物联合介入治疗组复合终点事件（心肌梗死、死亡、脑卒中）、全因死亡率及因ACS或AMI再住院率在两组之间并无显著性差异[10]。FAME研究者将例多支血管病变的IHD患者随机分为两组，一组在冠脉造影明确狭窄病变之后立即进行PCI，另一组在明确狭窄病变之后再测量FFR，如果FFR≤0.8提示心肌缺血，继续行PCI，反之则放弃PCI。经过1年随访发现，冠脉造影联合FFR联合指导下的PCI阻MACE事件（13.2％）明显少于单纯冠脉造影指导下的PCI组（18.3％，P=0.02），相反，1年后两组心绞痛的发生并无显著差异[11]。这些结果表明，并非所有的冠脉狭窄病变都产生心肌缺血，而针对心肌缺血的治疗比针对狭窄病变的治疗更能改善患者的预后。一项涉及1例严重冠脉狭窄伴心力衰竭患者的多中心研究显示，冠状动脉旁路移植术（CABG）治疗和内科药物治疗相比，全因死亡率无显著性差异[12]。AdamuU等将例冠脉造影显示狭窄程度＞50％且SPECT负荷试验结果阳性的稳定性心绞痛患者分为两组：一组进行药物治疗，另一组进行PCI治疗。经过6年的随访发现，两组的死亡率和心肌梗死发生率无显著性差异。分组治疗1年内的再血管化治疗率在PCI治疗组较高，但1年后无差别。PCI组心绞痛症状及硝酸盐使用率较少[13]。晚近PursnaniS等人汇总了12项对比稳定性心绞痛患者PCI与最佳药物疗效的临床试验，患者总例数达例，结果两种治疗相比，总死亡率、心血管病死亡率、非致死性心肌梗死的发病率和再血管化的治疗率无显著性差异，但PCI治疗组的心绞痛发生率显著降低[14]。总之，多项临床试验结果表明，在稳定性心绞痛患者中，有效的冠脉血运重建虽能解除冠脉狭窄，但并不能改善患者的长期预后。
慢性稳定性心绞痛患者中令人失望的PCI疗效常被归咎于血运重建不彻底、支架内再狭窄或其他因素。然而，在排除这些可能因素的例稳定性心绞痛患者中，PCI术后1个月的随访发现，仍有1/3患者持续存在心绞痛症状及负荷试验阳性[15]。研究发现，冠脉血运重建不能阻断动脉粥样硬化病变的进展，BARI试验入选例冠心病患者随机进行PCI或CABG再血管化治疗，根据冠脉分布和狭窄程度计算出濒危心肌的百分比，这一百分比在PCI组由60％下降到17％，但5年后反弹上升到25％，而在CABG组由60％下降至7％，5年后反弹到20％；此外，术后5年PCI组心绞痛的发生率高于CABG组，5年间濒危心肌的百分比在PCI组和CABG组各为42％和51％。新增的濒危心肌2/3发生在未干预的血管中，这些病变之所以迅速进展，并非由于不完全性血运重建或血运重建失败，而是由于随访期间很多较轻病变的进展[16]。年发表的PROSPECT试验入选例ACS患者，行PCI治疗并随访3年，发现在引起心血管事件的病变中，当初的“罪犯病变”占12.9％，而非“罪犯病变”占11.6％，这些最初的非“罪犯病变”冠脉造影仅显示管腔轻度狭窄，但血管内超声显示为薄帽的粥样斑块、较大的斑块负荷和较小的管腔面积，具有这些影像学特征的斑块3年后变成“罪犯病变”的可能性显著增加[17]。上述研究结果并非否定再血管化治疗急性ST段上抬性心肌梗死的积极作用，但再血管化治疗不能改善慢性稳定性心绞痛患者的预后和心绞痛再发率，表明再血管化治疗只能解除冠脉狭窄而不能治愈心肌缺血。
1.3缺血性心脏病的多元化发病机制
近年研究发现，IHD发病机制存在多元化，冠脉狭窄只是机制之一，其他机制包括冠脉自发性血栓形成、痉挛、炎症、微血管障碍、内皮功能异常和血管新生等[18]。ArbustiniE对例非心脏原因死亡患者的尸检研究发现，冠脉斑块表面存在自发性血栓形成，与斑块类型和狭窄程度无关，因此斑块越大越易形成血栓的观点并不成立[19]。已知血管内皮在调节血管张力、血小板激活、白细胞黏附聚集及血栓形成中发挥重要作用，内皮功能异常可导致心肌缺血的发生[20]。在一项例接受造影检查的随访研究发现，无论冠脉造影正常或显示冠脉狭窄的患者，心外膜下冠脉或者冠状微血管的内皮功能异常均可预测急性心血管事件[21]。炎症反应在心肌缺血的病理生理过程中起重要作用，巨噬细胞和T淋巴细胞可分泌多种细胞因子、趋化因子、生长因子、酶类、解联蛋白等，激活内皮细胞，增加血管反应性，导致平滑肌细胞增生，促进病变进展等。研究发现未患有IHD的中年男性，血浆C反应蛋白（CRP）的升高是发生IHD的危险因子，无论是否存在冠脉狭窄，心绞痛患者的CRP水平升高[22]。血管舒缩异常过去被认为是动脉粥样硬化的前兆，近年证实在无明显冠脉狭窄以及可疑心肌缺血的女性患者中，血管舒缩异常是IHD的独立预测因子，尽管女性的冠脉斑块负荷显著低于男性，但女性IHD的发生率和死亡率与男性相似，因此微血管功能异常已被认为是女性慢性心绞痛的主要机制[23]。
目前描述冠心病的多个术语如冠状动脉疾病（CAD）、冠状动脉粥样硬化性心脏病（CAHD）、冠状动脉性心脏病或冠心病（CHD）和缺血性心脏病（IHD）均将冠状动脉粥样硬化性狭窄病变定义为心肌缺血的必要或唯一条件。然而根据IHD的“太阳系”新概念，心肌缺血不一定发生在心外膜冠状动脉水平，亦不一定由动脉粥样硬化引起，更不一定继发于严重的冠脉狭窄。因此有必要对缺血性心脏病进行重新定义，这个新定义应包括导致心肌缺血的六大行星。PepineCJ和DouglasPS两位学者根据IHD的“太阳系”新概念，提出稳定型IHD的新分类，建议将此综合征分为血管病因和非血管病因两大类，前一类包括冠脉的大血管、微血管和其他容量血管的病变，后一类包括心肌细胞间、细胞内和线粒体病变，以及血管外膜的脂肪细胞和细胞间质的肥大细胞等病变[24]。基于IHD“太阳系”新概念，对于有心绞痛症状或负荷试验阳性但冠脉造影显示为轻度狭窄的患者，应作为高危人群进行药物治疗；对于严重冠脉狭窄病变，应采用负荷试验或FFR技术首先明确这些病变是否导致心肌缺血，然后决定是否进行PCI治疗，方可改善患者预后。炎症、血小板和凝血、血管痉挛、微血管功能障碍和内皮功能异常导致IHD的发生率和发病机制尚未明确，如何有效治疗这些特殊类型的IHD尚需要探索包括中医药在内的多种方法。
2中医整体观与中医药改善冠脉微循环的循证医学
2.1中医整体观指导冠心病的治疗
中医整体观是中医学对于人体本身的统一性、完整性以及对人与自然相互关系的整体认识，其主要应用价值体现于全面认识和研究人体的生理、病理以及对于疾病的诊断和治疗。随着现代化的节奏加快、人们生活方式的改变，在整体观指导下的辨证论治不再为来去匆匆的现代人所钟爱，以“一口水一片药”、静脉输液与手术治疗而立竿见影的西医成为主流医疗，中医迅速退化为附庸。然而，随着人们对健康质量越来越高的要求，针对单一病理机制的西药的局限性越来越明显，针对改善慢性疾病进程之艰难，迫使西医不得不开始注重以往被忽略的脏腑器官之间的相互作用，中医也开始借助现代化的精密仪器检验治疗效果。这种中西医结合由治疗型模式向“生理—心理—社会”预防型模式转化的“未病医学”成为大势所趋。中医治疗学强调治疗要从整体出发，注意整体的阴阳气血失调情况，并从协调整体阴阳气血及平衡脏腑功能出发，扶正祛邪，消除局部病变对全身功能的影响以及全身甚至社会因素对局部病变的影响，切断病变在脏腑间相互传变所造成的连锁反应，从而通过整体的治疗效应，达到消除病变治愈疾病的目的。如心开窍于舌，心与小肠相表里，所以可用清心经热、泻小肠火的方法治疗口舌糜烂；心脑同治、心胃同治、心肝同治、心肾同治甚至心肺同治等均是治疗冠心病的有效方法。其它如“从阴引阳、从阳引阴、以右治左、以左治右”，“病在上者下取之、病在下者高取之”等等，都是在整体观指导下确定的治疗原则，中医学的辩证论治实则是整体治疗观的具体体现。不仅人体本身是一个有机整体，而且人体与自然界也存在着对立统一的整体关系。自然界的各种变化，又直接或间接地影响着人体，而机体则相应地产生反应，属于生理范围的，即是生理的适应性，超越了这个范围，即是病理性反应。不同的季节气候可以成为冠心病的发病诱因，最易见到风寒诱发冠脉痉挛；在PM2.5充斥大气的今天，毒邪也成为冠心病的发病因素和致病机理；此外，基于“生理—心理—社会”整体观模式失衡和神经-内分泌-免疫网络失调状态下形成的络风内动亦是导致冠心病的重要发病机制之一，近年络风内动理论指导治疗冠脉微循环障碍方面取得较大进展[25-30]。
2.2中医药改善冠脉微循环的循证医学
基于冠脉微循环障碍提出的IHD发病机制的“太阳系”新概念，进一步明确了冠脉微血管功能障碍在IHD发病中的作用，临床实践中应该充分考虑到改善冠脉微循环障碍的重要作用，提高冠心病患者的生活质量和预后。近年来中医药改善冠脉微循环的循证医学逐步得到国际国内心血管学术界的认可，取得突破性进展。中国冠心病二级预防研究（Chinacoronarysecondarypreventionstudy，CCSPS）显示[31-37]，血脂康组除血脂得到明显调整外，主要终点事件减少45.1％，其中急性心肌梗死危险减少56％，非致死性急性心肌梗死危险减少60.8％。尤其是老年患者、合并高血压或糖尿病患者，服用血脂康有更好的预防临床终点事件作用。多中心、随机对照临床试验证实，介入治疗后患者，在西医常规治疗基础上加用益气养阴活血中药（心悦胶囊，2粒，每日3次，以及复方川芎胶囊，2粒，每日3次，共6个月），可明显降低心血管死亡、非致死性心梗、因缺血而进行的血运再重建等主要终点事件的发生率和次要终点事件（包括因急性冠脉综合症、中风或充血性心力衰竭再住院）的发生率，两组均未发生大出血事件[38]。多中心、随机、双盲、阳性药平行对照的芪参益气滴丸对心肌梗死二级预防的临床试验证实，芪参益气滴丸和阿司匹林预防心肌梗死后心血管死亡事件发生率、非致死性再梗死发生率、非致死性脑卒中发生率方面效果相似，但芪参益气滴丸安全性较好[39]。通心络具有改善PCI术后慢血流或无复流状态，多中心、随机、双盲、安慰剂平行对照的临床试验研究证实，通心络胶囊具有改善急性心肌梗死再灌注损伤作用；缓解期（6个月内）长期服用通心络能够改善心脏功能[40]。生脉注射液治疗急性心肌梗死疗效的系统评价显示，在西医常规治疗基础上加生脉注射液，能降低急性心肌梗死后心力衰竭和恶性心律失常发生率，降低急性心肌梗死病死率[41]。
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