导语
自年全球上市至今，氯吡格雷在动脉粥样硬化形成性疾病的抗血小板策略方面积累了充实的循证医学证据。无论在急性冠脉综合征（ACS）、缺血性卒中，以及外周动脉血管疾病领域都深刻地影响了抗血小板治疗领域的发展。让我们以时间为序，回顾氯吡格雷在抗血小板治疗领域的循证历程。
最早证实单用氯吡格雷优于阿司匹林的研究
年CAPRIE研究：该研究结果年发表于《柳叶刀》杂志（Lancet,:）。是一项随机、双盲、国际性临床研究，共纳入新发缺血性卒中、心肌梗死或有症状的周围血管病患者例，随机分为两组，分别服用阿司匹林mg/d或氯吡格雷75mg/d，随访时间长达3年，平均1.91年。分析显示，应用氯吡格雷的患者缺血性卒中、心梗或血管性死亡相对风险下降8.7％（P=0.）。两组在安全性方面无显著差异。与阿司匹林相比，氯吡格雷组胃肠道出血发生率更低，且并未出现更多的中性粒细胞减少。
揭幕阿司匹林+氯吡格雷双联抗血小板时代的到来
年CURE研究：研究结果于年发表于《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed,:）。CURE研究共计纳入例急性发作24h内的NSTE-ACS患者，随机分组后分别给予阿司匹林+氯吡格雷（mg负荷剂量，继以75mg/d维持）或阿司匹林单药治疗3~12个月。主要终点为心血管死亡、非致死性心肌梗死或卒中组成的复合终点。
结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗显著降低主要终点事件发生率20％（9.3％vs11.4％，P0.）。主要终点事件或难治性缺血事件发生率方面，联合治疗组也显著低于阿司匹林单药治疗组（16.5％vs18.8％，P0.）。安全性方面，阿司匹林联合氯吡格雷双联抗血小板治疗组的严重出血更为常见（3.7％vs2.7％，RR=1.38，P=0.），但两组威胁生命的出血事件（P=0.13）或出血性卒中发生率无显著差异。
奠定氯吡格雷在PCI患者术前预处理及术后长期应用的地位
年CREDO研究：该研究发表于JAMA（,:）。研究入组来自北美99个中心的例PCI患者，于术前3~24h在阿司匹林治疗基础上随机分组给予负荷剂量氯吡格雷（mg）或安慰剂治疗；术后，氯吡格雷组继续氯吡格雷（75mg/d）维持治疗1年，而安慰剂组则在氯吡格雷维持治疗28天后转换为安慰剂治疗。结果显示，氯吡格雷（75mg/d）长期（1年）治疗显著降低死亡、心肌梗死和卒中复合终点事件26.9％（8.45％vs11.48％,P=0.02）。安全性方面，与安慰剂组相比，氯吡格雷未显著增加1年大出血发生风险（8.8％vs6.7％,P=0.07）。提示临床：越早的氯吡格雷负荷量使用，可带来越大的临床获益。
充分肯定氯吡格雷在中国急性心梗患者中的疗效和安全性的研究
年COMMIT-CCS2研究：该研究结果于年发表于《柳叶刀》杂志（Lancet,:）。COMMIT-CCS2研究入组例发病24h内住院的中国急性心肌梗死（AMI）患者，随机分为阿司匹林+氯吡格雷75mg/d组或阿司匹林+安慰剂组。结果显示，与阿司匹林单用相比，阿司匹林与氯吡格雷联合应用显著降低复合终点（死亡、再发心肌梗死、卒中）的相对风险9％（9.2％vs10.1％,P=0.）。同时显著降低死亡风险7％（7.5％vs8.1％,P=0.03），无论患者是否接受溶栓治疗均可获益。所有患者，均未观察到两组间致死性出血、需输血的出血或颅内出血风险的显著差异。COMMIT-CCS2研究提示，在阿司匹林或溶栓等基础治疗上，中国AMI患者常规加用氯吡格雷（75mg/d）可安全减少院内死亡和大血管事件发生。
急性心肌梗死再灌注治疗的又一重大突破
年CLARITY-TIMI28研究：结果发表于《新英格兰医学杂志》（NEnglJMed,:）。该研究纳入例发作12h内的STEMI患者，在阿司匹林和溶栓基础治疗上，随机分为两组，分别接受氯吡格雷（mg负荷剂量，继以75mg/d维持）或安慰剂治疗。在随后的48~h内，患者接受血管造影检查。主要有效性终点为血管造影显示梗死相关冠脉再闭塞（TIMI0级或1级血流）、死亡或血管造影前心梗复发组成的复合终点。
结果显示，与安慰剂组相比，加用氯吡格雷组患者主要终点事件相对风险降低36％（15％vs21.7％,P0.）。随访30天时，加用氯吡格雷组心血管死亡、心梗复发及缺血导致需要紧急血运重建的相对风险降低20％（11.6％vs14.1％,P=0.03，图6），但未增加TIMI大出血（P=0.64）和颅内出血（P=0.38）发生率。该研究提示，STEMI患者在阿司匹林和溶栓治疗上加用氯吡格雷，具有改善梗死血管再通率、降低缺血并发症的作用。
肯定氯吡格雷PCI术前预治疗作用
年PCI-CLARITY研究：结果发表于JAMA杂志（,:）。共纳入例拟行PCI的心肌梗死患者，所有患者均接受溶栓治疗及阿司匹林为基础治疗。其中，例随机分入氯吡格雷预处理组，医院接受溶栓治疗的同时即开始氯吡格雷治疗（mg负荷剂量，继以75mg/d维持），另有例随机分入安慰剂组。
结果显示，氯吡格雷预处理可显著降低患者主要终点事件（从PCI到随机后30天的心血管死亡、再发心肌梗死或卒中的复合终点）发生率46％（3.6％vs6.2％,P=0.）、显著降低PCI之前的心肌梗死和卒中发生率38％（4.0％vs6.2％,P=0.03），以及次要终点事件发生率41％（7.5％vs12.0％,P=0.）。两组TIMI大出血及小出血事件发生率相似（P0.99）。该研究提示，与手术当天开始使用氯吡格雷相比，PCI术前进行氯吡格雷预处理可明显降低心血管死亡和缺血并发症风险。
首项评价行PCI且服用OAC患者的最佳抗血小板治疗的随机临床试验
年WOEST研究：结果发表于《柳叶刀》杂志（Lancet,:），WOEST研究纳入比利时和荷兰15个中心例长期接受OAC治疗的PCI患者，以1:1随机分入双联治疗组（OAC+75mg/d氯吡格雷）和三联治疗组（OAC+75mg/d氯吡格雷+80mg/d阿司匹林），置入BMS的患者药物治疗至少持续1个月，置入DES的患者治疗1年。随访1年结果显示，与三联治疗相比，接受双联治疗者累计总出血事件发生率显著降低（44.4％vs19.4％,P＜0.0），小出血和轻微出血事件显著减少。次要终点（卒中、死亡、心肌梗死支架血栓形成和血管血运重建复合终点）分析显示，双联治疗和三联治疗的复合疗效终点事件发生率分别为11.3％和17.7％（P=0.），双联治疗组的总死亡率也较三联治疗组显著降低（2.6％vs6.4％,P=0.）。该结果提示，对于那些具有长期口服OAC又行冠状动脉内支架置入的高出血风险人群，术后不使用阿司匹林，减为双联治疗能够显著减少出血风险，同时不增加支架血栓形成、心肌梗死或卒中风险。
氯吡格雷治疗地位源自全面、细化、强有力的循证累积，覆盖各类ACS人群。时至今日，尽管有新的抗血小板药物出现，氯吡格雷仍然以其全面、强有力的循征医学证据和丰富的临床应用经验，推动了抗血小板治疗领域的发展，促进了多部国外和国内指南的更新，并自始至终是各类指南的Ⅰ类推荐药物。是抗血小板治疗的基石用药，深得临床医师的信赖。
备注：
CAPRIE试验：在高危缺血事件患者中对比氯吡格雷和阿司匹林疗效和安全性试验
CURE研究：不稳定性心绞痛患者服用氯吡格雷预防复发事件研究
COMMIT-CCS2研究：氯吡格雷和美托洛尔心肌梗死研究-第二项中国心脏病研究
WOEST：在口服抗凝治疗的冠脉支架患者中何为最佳抗血小板和抗凝治疗
来源：中国医学论坛报
编辑：summer审校：孙明
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